Dr. Geert Vanden Bossche -πρώην συνεργάτης του Bill Gates: O μαζικός εμβολιασμός καθιστά πιο ισχυρές τις μεταλλάξεις του ιού
Δηλαδή ο ιός μέσα από τις μεταλλάξεις βγαίνει όλο και πιο ενισχυμένος. Πρόκειται για ένα σενάριο βιβλικής καταστροφής. Ο συγγραφέας του άρθρου απορεί γιατί οι Υγειονομικές Αρχές δεν λαμβάνουν υπόψη τους τα προφανή δεδομένα.
Γράφει ο Geert Vanden Bossche*
Η συνεχής άρνηση από τον ΠΟΥ, τους οργανισμούς δημόσιας υγείας και τις κυβερνήσεις των στοιχείων που βασίζονται στην επιστήμη σχετικά με τον τρόπο άμβλυνσης των ήδη καταστροφικών παγκόσμιων και ατομικών συνεπειών αυτής της πανδημίας είναι πέρα από το μυαλό. Ενώ ορισμένοι ιατροί κάνουν τώρα το καλύτερο δυνατό για να καταστήσουν ευρέως προσιτή την πολύ επιτυχημένη πρώιμη θεραπεία πολλαπλών φαρμάκων, συμβάλλω στο να αναλύσω τις επιδημιολογικές και υγειονομικές συνέπειες των συνεχιζόμενων εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού και να μοιραστώ – με κάθε διαφάνεια – τις γνώσεις μου με ευρύτερο κοινό. Από το άρθρο της κριτικής γνώμης παρακάτω, γίνεται ήδη προφανές ότι αρκετοί επιστήμονες που μελετούν την εξελικτική βιολογία και τη γενετική/ μοριακή επιδημιολογία αυτής της πανδημίας γνωρίζουν πολύ καλά ότι αυτή η πανδημία δεν έχει τελειώσει καθόλου και ότι ο παγκόσμιος κίνδυνος για την υγεία από τις παραλλαγές είναι πολύ ουσιώδης. Λοιπόν, γιατί σιωπούν;
Συνειδητοποιώ ότι η επιστημονική γλώσσα δεν είναι εύκολα προσβάσιμη στον απλό κόσμο. Ελπίζω ότι ο τρόπος με τον οποίο δομήσα το άρθρο, ωστόσο, θα τους βοηθήσει να κατανοήσουν το βασικό μήνυμα.
Περίληψη
Καθώς ο Sars-CoV-2 εισήλθε σε έναν εξαιρετικά ευαίσθητο ανθρώπινο πληθυσμό, αρχικά εξαπλώθηκε γρήγορα και με ανεξέλεγκτο τρόπο. Αυτό εξηγεί ήδη γιατί ο Sars-CoV-2 κατά τους πρώτους 10 μήνες της πανδημίας (δηλαδή, μεταξύ Δεκεμβρίου 2019 και Οκτωβρίου 2020) εξελίσσεται αρκετά αργά χωρίς ουσιαστική επιλογή μεταλλάξεων που βελτιώνουν τη φυσική κατάσταση. Πιο μολυσματικές «παραλλαγές ανησυχίας» (VoCs, i.e., alpha [B.1.1.7], beta [B.1.351], gamma [P.1]) άρχισαν να εμφανίζονται στα τέλη του 2020 και οδήγησαν σε απότομη αύξηση των περιπτώσεων παγκοσμίως.
Μοριακοί επιδημιολόγοι έχουν παρατηρήσει ότι οι μεταλλάξεις μέσα στην πρωτεΐνη Sars-CoV-2 spike (S) αυτών των αναδυόμενων, πιο μολυσματικών γενεών συγκλίνουν στις ίδιες γενετικές τοποθεσίες, ένα φαινόμενο που συνέπεσε με μια σημαντική εξελικτική μετατόπιση στο τοπίο των φυσικά επιλεγμένων Sars- Μεταλλάξεις CoV-2 (1).
Η σημαντική συγκλίνουσα εξέλιξη (*) των πιο μολυσματικών παραλλαγών Sars-CoV-2 που κυκλοφορούν δεν είναι ένα ουδέτερο, ανεξάρτητο εξελικτικό φαινόμενο που απλώς προκύπτει από την αυξημένη αντιγραφή και μετάδοση του ιού, αλλά υποδηλώνει έντονα τη φυσική επιλογή και προσαρμογή μετά από μια δραματική αλλαγή περιβάλλον ξενιστή (ιλε) στον οποίο εκτίθεται ο ιός (1).
Οι μοριακοί επιδημιολόγοι αναγνωρίζουν πλήρως ότι η πανδημία εξελίσσεται επί του παρόντος σε παραλλαγές του Sars-CoV-2 που «θα μπορούσαν να είναι ένα πολύ μεγαλύτερο πρόβλημα για εμάς από ό, τι οι παραλλαγές που γνωρίζουμε επί του παρόντος ότι μπορεί να έχουν συνδυασμούς αυξημένης μεταδοτικότητας, μεταβαλλόμενης μολυσματικότητας και/ή αυξημένης ικανότητα διαφυγής της ασυλίας του πληθυσμού »(1).
Αυτό σημαίνει ότι η ανάλυση φυσικής επιλογής με βάση τη φυλογενετική στις κυκλοφορούμενες γενεές Sars-CoV-2 υποδηλώνει έντονα ότι οι παραλλαγές των ιών που είναι ανθεκτικές στα εμβόλια Covid-19 με βάση την ακίδα (S) επεκτείνονται επί του παρόντος σε επιπολασμό και είναι εξαιρετικά ύποπτες για την εκτόξευση των μελλοντικών επιδημιών παγκοσμίως.
Η ανάπτυξη των τρεχόντων εμβολίων Covid-19 με εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού σε συνδυασμό με τη συνεχιζόμενη ευρεία κυκλοφορία του Sars-CoV-2 μπορούν μόνο να αυξήσουν την ανοσολογική εκλεκτική πίεση στην πρωτεΐνη αιχμής του Sars-CoV-2 και ως εκ τούτου, να οδηγήσουν περαιτέρω την προσαρμοστική του εξέλιξη για να παρακάμψουν τα επαγόμενα από εμβόλια χυμική ανοσία. Από αυτή την άποψη, η προσδοκία ενός αυξανόμενου αριθμού εμβολιολόγων ταιριάζει με την τρέχουσα παρατήρηση που έγινε από γονιδιωματικούς επιδημιολόγους στο ότι οι παραλλαγές ανοσοδιαφυγής που κατευθύνονται από την πρωτεΐνη S είναι πολύ πιθανό να εξαπλωθούν περαιτέρω και να επιταχύνουν την εμφάνιση ιικής αντοχής στην τρέχουσα ανάπτυξη και στο μέλλον (έτσι -καλείται «2ης γενιάς») εμβόλια Covid-19.
Για την παρακολούθηση της κυκλοφορίας επικίνδυνων παραλλαγών του ιού στον πληθυσμό και για να είναι σε θέση να παράσχει κατηγορηματική απόδειξη της πίεσης της ανοσολογικής επιλογής που ασκείται από τις εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού και τις βλαβερές συνέπειές της, υπάρχει επείγουσα ανάγκη διεξαγωγής αντιπροσωπευτικής ιικής δειγματοληψίας στους εμβολιασμένους, συμπεριλαμβανομένων αυτών που είναι υγιείς ή υπόκεινται μόνο σε ήπιες ασθένειες και να χαρακτηριστούν γενετικά οι παραλλαγές που απορρίπτονται κατά την έκθεση στο Sars-CoV-2.
Η διεξαγωγή ενός πειράματος μαζικού εμβολιασμού σε παγκόσμια κλίμακα χωρίς την κατανόηση των μηχανισμών που κρύβονται από τη ιογενή διαφυγή από την πίεση επιλογής που προκαλείται από το εμβόλιο δεν είναι μόνο μια τεράστια επιστημονική γκάφα, αλλά, πρώτα και κύρια, εντελώς ανεύθυνη από την άποψη της ηθικής της ατομικής και δημόσιας υγείας.
Ελλείψει εμβολίων που μπορούν να προκαλέσουν στείρωση της ανοσίας, η έγκαιρη θεραπεία με τη χρήση πολλαπλών φαρμάκων όπως προτάθηκε από τον Καθ. Δρ. P. McCullough και άλλους (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33387997/), σε συνδυασμό με παγκόσμια χημειοπροφύλαξη με εξαιρετικά αποτελεσματικά αντιιικά φάρμακα, θα είναι το κλειδί για τη διάσωση ζωών, τη μείωση του φόρτου νοσηλείας και τη δραματική μείωση της μετάδοσης παραλλαγών διαφυγής που είναι ανθεκτικές σε πολύ μολυσματικά ή εξουδετερωτικά αντισώματα (nAb).
(*) Η συγκλίνουσα εξέλιξη σχετίζεται με την ανεξάρτητη εμφάνιση μιας ή περισσοτέρων μεταλλάξεων που μοιράζονται κοινά σε αρκετές ιογενείς παραλλαγές
Προοίμιο
Αυτή τη στιγμή υπάρχει μεγάλη σύγχυση ως προς την αποτελεσματικότητα των εμβολίων Covid-19 με πολλές αντιφατικές αναφορές που κυκλοφορούν στη βιβλιογραφία και στα κοινωνικά μέσα. Αυτό από μόνο του παρέχει πιθανώς τις πιο πειστικές αποδείξεις ότι η κατάσταση της πανδημίας εξελίσσεται γρήγορα και αυτή τη στιγμή μεταβαίνει σε ένα είδος «γκρίζας» ζώνης. Μια πανδημία τυπικά θεωρείται πολύ δυναμικό γεγονός (μέχρι να συγχωνευθεί σε μια ενδημική κατάσταση). Ωστόσο, η εξελικτική δυναμική αυτής της πανδημίας Covid-19 έχει πλέον διαμορφωθεί με ανθρώπινη παρέμβαση με τρόπο εντελώς πρωτοφανή. Γνωρίζουμε για το αποτέλεσμα μιας φυσικής πανδημίας, αλλά δεν γνωρίζουμε καθόλου για το αποτέλεσμα της συνεχιζόμενης πανδημίας, καθώς η τελευταία έχει γίνει πλέον «πανδημία παραλλαγών»
Από όσα ακολουθούν παρακάτω (και τα οποία αποτελούν μια σύνοψη των ευρημάτων των μοριακών/ γονιδιωματικών επιδημιολόγων που έθεσα σε ένα ευρύτερο πλαίσιο), υπάρχει ωστόσο μια βεβαιότητα, η οποία είναι ότι οι παραλλαγές του Sars-CoV-2 εξελίσσονται ραγδαία σε απάντηση στη φυσική πίεση ανοσολογικής επιλογής που βιώνουν. Η ανάλυση φυσικής επιλογής με βάση τη φυλογενετική δείχνει ότι ένα σημαντικό ποσοστό της πίεσης της ανοσολογικής επιλογής που ασκείται κατά τη διάρκεια αυτής της πανδημίας κατευθύνεται στην πρωτεΐνη Sars-CoV-2 spike (S), η οποία στοχεύεται από τα εμβόλια. Στο ταξίδι τους για προσαρμογή στο περιβάλλον ξενιστή εξουδετερωτικών αντισωμάτων (nAbs), οι παραλλαγές εκμεταλλεύονται περαιτέρω την εξελικτική τους ικανότητα να ξεπεράσουν αυτήν την ανοσολογική πίεση σε επίπεδο πληθυσμού που κατευθύνεται από το S.
Ως εκ τούτου, σε ένα δεδομένο περιβάλλον εμβολιασμού εν μέσω της συνεχιζόμενης πανδημίας, η επιτυχία των εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού θα εξαρτηθεί σε μεγάλο βαθμό από την εξελισσόμενη επικράτηση όλο και πιο προβληματικών παραλλαγών. Εναλλακτικά, οι S-directed ανοσολογικές παρεμβάσεις που φαίνονται αποτελεσματικές σε ένα εμβολιασμό σ΄αυτό το στάδιο αυτής της πανδημίας ενδέχεται να μην λειτουργούν τόσο καλά όταν εφαρμόζονται σε άλλο περιβάλλον εμβολιασμού είτε όταν εφαρμόζονται σε άλλο στάδιο της τρέχουσας πανδημίας. Η παρατήρηση ότι η αποτελεσματικότητα των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού, όπως εκτιμήθηκε κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής, συχνά εξελίσσεται πολύ διαφορετικά μεταξύ χωρών ή περιοχών, επομένως, δεν προκαλεί έκπληξη.
Μόνο όταν η επιλεκτική ανοσολογική πίεση σε επίπεδο πληθυσμού θα κορυφωθεί, οι παραλλαγές και, ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα αυτών των εκστρατειών θα αρχίσουν να συγκλίνουν παγκοσμίως στο ίδιο τελικό σημείο, το οποίο είναι η «αντίσταση» στα εμβόλια. Μόνο σε αυτό το τελικό σημείο όλες οι εκτιμήσεις για την υποτιθέμενη «αποτελεσματικότητα» αυτού του πειράματος θα είναι ομόφωνες και συνεπείς.
Το πότε ακριβώς θα συμβεί αυτό εξακολουθεί να υπόκειται σε εικασίες.
Ωστόσο, καθώς η πίεση της ανοσολογικής επιλογής στον παγκόσμιο πληθυσμό αυξάνεται «μαζικά» και το σύνολο των φυσικώς επιλεγμένων S-directed μεταλλάξεων μαζί με την πλαστικότητά τους επεκτείνονται δραματικά, μπορεί κανείς εύλογα να αναμένει ότι η έκδοση μιας υπερπαραλλαγής (supervariant) ικανής να αντισταθεί S-specific Abs θα κατακρημνιστεί έτσι ώστε να προκύψει μέσα στους επόμενους μήνες. Όταν εισαχθούν εμβόλια δεύτερης γενιάς, ο ιός θα οικοδομηθεί μόνο πάνω σε αυτό το ευέλικτο υπόβαθρο των μεταλλάξεων που κυκλοφορούν για να παρακάμψει γρήγορα την ανοσολογική πίεση που θα συνεχίσει να ασκεί ο επανεμβολιασμένος πληθυσμός στην πρωτεΐνη S.
“Το πιο σημαντικό ζήτημα εδώ δεν είναι το αν προκύψει ποτέ αυτή η συγκεκριμένη” σούπερ παραλλαγή “…” (1)
Είναι απίστευτο πώς οι αρχές δημόσιας υγείας (PHA) υστερούν όταν πρόκειται για την κατανόηση της εξελικτικής ικανότητας του Sars-CoV-2. Η μήπως και οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής απλώς αγνοούν τις παρατηρήσεις που έγιναν από μοριακούς επιδημιολόγους παγκόσμιας κλάσης;
(Εκτός ελαν συμβαίνει κάτι άλλο εδώ. Εάν κάνουμε τα εμβόλια για τα εμβόλια και όχι για την Covid-19 και τις μεταλλάξεις της. Δηλαδή εάν τα εμβόλια είναι κατά κάποιο τρόπο “αυτοτελή” και “αυθύπαρκτα”.
Πώς μπορούν να δικαιολογήσουν ενδεχομένως μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού υπό το φως όλων των επιστημονικών επιχειρημάτων που υποδεικνύουν την υψηλή πιθανότητα ότι αυτές οι εκστρατείες θα επιταχύνουν μόνο την ιική αντίσταση στα εμβόλια Covid-19;
Γιατί οι επιστήμονες που φέρνουν όλα αυτά τα στοιχεία στο ΧΑΡΤΙ δεν τα φέρνουν στον ΠΙΝΑΚΑ;
Πώς μπορούν να προβλέπουν ότι αυτή η πανδημία πρόκειται να εξελιχθεί ακόμη και σε μια προβληματική Volatile Organic Compounds (VOCs) και να σωπαίνουν; Γιατί δεν δημιουργούν ένα φόρουμ ανεξάρτητων, έμπειρων εμπειρογνωμόνων που παρέχουν αδιαμφισβήτητα και ομόφωνα αποδεδειγμένα στοιχεία ότι η ρητορική που προτείνεται από τον ΠΟΥ και τις εθνικές υγειονομικές αρχές είναι επιστημονικά λανθασμένη;
Δεν συνειδητοποιούν ότι η σιωπή για τη συνεχιζόμενη καταστροφική -η οποία προς το παρόν είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό κρυμμένη – εξέλιξη της πανδημίας θα προσφέρει μόνο περισσότερα πυρομαχικά στις κυβερνήσεις για να επεκτείνουν τις μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού τους, ώστε να φτάσουν όσο το δυνατόν υψηλότερα ποσοστά κάλυψης εμβολίων στον πληθυσμο?
Γιατί, αφενός, οι μοριακοί επιδημιολόγοι θεωρούν σοβαρά ότι η αντίσταση στα εμβόλια μπορεί να εμφανιστεί ως αποτέλεσμα της ταχείας αύξησης της ανοσολογικής πίεσης S-directed στον πληθυσμό, αλλά από την άλλη δεν χτυπάνε το κώδωνα του κινδύνου;
Πώς μπορούν να αναγνωρίζουν την επίδραση των αναδυόμενων ιογενών παραλλαγών στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων Covid-19 χωρίς να επισημαίνουν ανοιχτά τον κίνδυνο ότι τα εμβόλια που δεν εμποδίζουν τη μετάδοση του ιού θα διαμορφώσουν περαιτέρω τη δυναμική εξέλιξης των παραλλαγών του ιού;
Πώς μπορούν να αναγνωρίσουν ότι η θεραπεία με βάση το αντίσωμα (Ab) (π.χ. ανάρρωση στο πλάσμα και μονοκλωνικές θεραπείες Ab) σε ανοσοκατεσταλμένους, χρόνια πάσχοντες ασθενείς προάγει τη μακροχρόνια εξάπλωση του ιού και μπορεί να οδηγήσει στη διάδοση παραλλαγών που μεταφέρουν μεταλλάξεις Ab διαφυγής ενώ αγνοούν η πιθανότητα παρόμοιου αποτελέσματος να συμβεί όταν ο μαζικός εμβολιασμός επιτρέπει σε ολόκληρο τον πληθυσμό να ασκεί πίεση ανοσολογικής επιλογής στην ίδια ανοσοκυρίαρχη πρωτεΐνη Sars-CoV-2 S (δηλαδή, όταν μεγάλος αριθμός ατόμων εμβολιάζεται ενώ εκτίθεται στον ιό έχοντας πριν αναπτύξει μια πλήρη απάντηση Ab);
Δεν μπορεί να μην καταλαβαίνουν τις καταστροφικές συνέπειες που θα συνεπαγόταν η αντίσταση του ιού στα εμβόλια Covid-19! Δεν μπορεί να μην έχουν διδαχθεί ότι η κινητική της φυσικής επιλογής των μεταλλάξεων διαφυγής του ανοσοποιητικού συστήματος είναι πολύ πιο αργή (ή ακόμη και ανύπαρκτη όπως στην περίπτωση της πανδημίας γρίπης του 1918!) λόγω φυσικής ανοσίας.
Η μήπως δεν συνειδητοποιούν ότι ο τύπος ανοσολογικής προετοιμασίας μετά από φυσική μόλυνση Sars-CoV-2 είναι πολύ διαφορετικός από αυτόν που προκύπτει από την προφυλακτική ανοσοποίηση με εμβόλια με βάση το S;
Είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι δεν θα μπορούσαν να κατανοήσουν γιατί υπό συνθήκες φυσικής ιογενούς μόλυνσης και μετάδοσης κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας, οι πιθανότητες για πρόσφατα μολυσμένα, ανοσολογικά ουδέτερα ή προηγουμένως μολυσμένα άτομα να μολυνθούν ξανά με φόντο υποβέλτιστα S-ειδικά Abs είναι χαμηλότερο από ό, τι για τα εμβολιασμένα άτομα που εκτίθενται στο Sars-CoV-2 ενώ δεν είναι οπλισμένοι με αρκετά υψηλό titer of full-fledged S-specific Abs.
Με άλλα λόγια, εάν οι μοριακοί επιδημιολόγοι συνειδητοποιούσαν μόνο ότι η πίεση επιλογής του ανοσοποιητικού συστήματος που ασκείται από τους S-directedAbs εμφανίζονται πολύ λιγότερο συχνά κατά τη διάρκεια μιας φυσικής πανδημίας από ό, τι κατά τη διάρκεια εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού, πιθανότατα θα συγκαταλέγονταν στους καλύτερους επιστήμονες στη γη για να προειδοποιήσουν ενάντια στην υψηλή πιθανότητα αυτός ο ιός να εξελίξει την ανοσοαποφυγή και, τελικά, να αντισταθεί στα εμβολιαστικά nAbs ως αποτέλεσμα μαζικού εμβολιασμού. Εν πάση περιπτώσει, όλοι αναγνωρίζουν την ανάγκη για προσεκτική συστηματική παρακολούθηση της τρέχουσας εξελικτικής ανοσολογικής διαφυγής, η οποία μεταφράζεται επί του παρόντος σε μια ενισχυμένη επέκταση παραλλαγών που περιλαμβάνουν μεταλλάξεις που συγκλίνουν περαιτέρω καθώς συνεχίζουν να προσαρμόζονται στην αυξανόμενη ανοσία του πληθυσμού γενικά και στους ειδικούς S-specificAbsειδικότερα (1).
Αν και πληθυσμιακές ομάδες που ασκούν εκλεκτική S-directed ανοσολογική πίεση, (δηλαδή, όλο και περισσότερο αποτελούνται από εμβολιασμένους!) παρέχουν ένα έδαφος αναπαραγωγής για μεταλλάξεις ανοσολογικής διαφυγής που σχετίζονται με S, οι υγειονομικές αρχές φαίνεται να μην παρακολουθούν πλέον τον ιό και τον γενετικό χαρακτηρισμό των ιικών δειγμάτων υγιή ή με ελαφρά συμπτώματα εμβολιασμένα άτομα. Αυτό είναι, φυσικά, εξαιρετικά προβληματικό καθώς ακόμη και οι ασυμπτωματικοί εμβολιασθέντες είναι γνωστό ότι μεταδίδουν τον ιό και έχουν πλέον μεγαλύτερη ελευθερία κινήσεων και τηρούν λιγότερο τα μέτρα κοινωνικής απόστασης. Με αυτόν τον τρόπο, επί του παρόντος έχουμε σε μεγάλο βαθμό άγνοια της πραγματικής κατάστασης γύρω από την κατανομή νέων παραλλαγών και την ταχύτητα με την οποία εξαπλώνονται στον πληθυσμό. Ωστόσο, οι επιδημιολόγοι δεν υψώνουν τη φωνή τους για να τερματίσουν αυτή τη σοβαρή αμέλεια της δημόσιας υγείας, παρόλο που φαίνεται να διαφωνούν με αυτήν την πρακτική: «Καθώς οι αντιγονικά διαφορετικές παραλλαγές συνεχίζουν να εμφανίζονται, θα καταστεί απαραίτητη η τακτική συλλογή δειγμάτων ορού από εμβολιασμένα άτομα και από άτομα που έχουν μολυνθεί με παραλλαγές κυκλοφορίας γνωστής αλληλουχίας »(3) · και περαιτέρω: «Ο καθορισμός αυτών των δυναμικών και η πιθανή επίδρασή τους στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων, θα απαιτήσει παρακολούθηση μεγάλης κλίμακας της εξέλιξης του SARS-CoV-2 και ανοσία του ξενιστή για μεγάλο χρονικό διάστημα» (4).
Εν τω μεταξύ, ο ΠΟΥ και οι «ειδικοί» σύμβουλοί του εξακολουθούν να κηρύττουν τη γελοία καραμέλα ότι όσο περισσότερο εμβολιάζουμε, τόσο λιγότερο μπορεί να αναπαραχθεί ο ιός και, ως εκ τούτου, τόσο μικρότερος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης VoC και επικράτησης στον ιικό πληθυσμό. Είναι αυτή η καραμέλα του μαζικού εμβολιασμού που οδηγεί τους PHA να καταλήξουν στο συμπέρασμα ότι η παρακολούθηση της λοίμωξης από ιούς στους εμβολιασμένους έχει καταστεί ξεπερασμένη;
Πρόκειται για την απλοϊκή ερμηνεία της δυναμικής μετάδοσης του ιού η οποία εφαρμόζεται μόνο σε συνθήκες ουδέτερης γενετικής μετατόπισης που συμβαίνουν κατά την πρώιμη φάση μιας πανδημίας, δηλαδή σε πληθυσμό από ανοσολογικά μη ευαίσθητα υποκείμενα που δεν ασκούν σημαντική θετική πίεση on the virus prior to its host-to-host transmission (2).
Ωστόσο, σε αυτό το στάδιο της πανδημίας, όπου μια πληθώρα παραλλαγών, συμπεριλαμβανομένων αρκετών VoCs, κυκλοφορούν ήδη, η πραγματική παγκόσμια ανησυχία για την υγεία δεν αφορά πλέον την πιθανότητα εμφάνισης μιας ακόμη προβληματικής παραλλαγής, αλλά μάλλον τη συνεχιζόμενη πίεση επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού που οδηγεί τώρα σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις που προκαλούν ανησυχία να επεκταθούν σε επιπολασμό. Η αγνόηση των θετικών σημάτων επιλογής που παρατηρούνται όλο και περισσότερο εντός των nAb-binding S domains οδηγεί αναπόφευκτα σε μια υποτίμηση του εξελικτικού δυναμικού του Sars-CoV-2 να ξεφύγει από αυτά τα nAbs (2). Ωστόσο, αντί για τη διερεύνηση των συνθηκών που διέπουν αυτή την ισχυρή θετική πίεση επιλογής, οι PHA κάνουν ό, τι μπορούν για να κάνουν τους ανθρώπους να πιστεύουν ότι ο μαζικός εμβολιασμός θα σταματήσει τη μετάδοση αυτών των παραλλαγών, θα οδηγήσει σε ασυλία αγέλης και, ως εκ τούτου, θα σταματήσει την πανδημία. Επί του παρόντος δεν υπάρχει κανένα επιστημονικό επιχείρημα ή αιτιολογία για να υποστηριχθεί οποιαδήποτε από αυτές τις δηλώσεις.
Αντίθετα, πολυάριθμες αναφορές για σημαντικές λοιμώξεις σε εμβολιασμένα άτομα αποδεικνύουν σαφώς ότι όσοι δεν έχουν ανοσοποιηθεί έναντι του Sars-CoV-2 έχουν μόνο έμμεση προστασία από τα εμβόλια (5, 14). Η καραμέλα ότι ο μαζικός εμβολιασμός θα συμβάλει τουλάχιστον στον έλεγχο της πανδημίας είναι απολύτως ασυμβίβαστη με τις επιστημονικές γνώσεις που έχουν συλλέξει οι μοριακοί επιδημιολόγοι. Ενώ η ανάλυση φυσικής επιλογής με βάση τη φυλογενετική είναι μια καθιερωμένη μέθοδος για τη μελέτη της εξελικτικής προσαρμογής στην ενισχυμένη ανοσολογική πίεση του ξενιστή, οι PHA δεν φαίνεται να εντυπωσιάζονται από δεδομένα που υποδηλώνουν έντονα την πίεση της ανοσολογικής επιλογής που προκύπτει από ανθρώπινες παρεμβάσεις που στοχεύουν στις Sars-CoV- 2 ακίδες πρωτεΐνης. Τα ευρήματα αυτής της ανάλυσης δείχνουν ότι μόλις επιτευχθεί ένα ορισμένο όριο μολυσματικής πίεσης, ένας επαρκής αριθμός ατόμων θα φιλοξενήσει κυρίαρχες μεταλλάξεις που θα μπορούσαν στη συνέχεια να εξαπλωθούν σε ολόκληρο τον πληθυσμό, υπό την προϋπόθεση ότι ασκείται θετική πίεση ανοσολογικής επιλογής από ένα σημαντικό μέρος του πληθυσμού ( 1).
Ορισμένα VoC έχουν ήδη παρατηρηθεί πριν ξεκινήσουν οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού. Επειδή αναπαράγονται πιο αποτελεσματικά στον πληθυσμό, αυτές οι αντιγονικά διαφορετικές παραλλαγές-μεταλλαξεις αναφέρονται ως «πιο μολυσματικές παραλλαγές». Προκειμένου να προσαρμοστούν στην αυξημένη πίεση που ασκείται από την αυξανόμενη ασυλία του πληθυσμού, οι παραλλαγές ενσωματώνουν πλέον όλο και περισσότερες μεταλλάξεις που συγκλίνουν σε συγκεκριμένες θέσεις εντός της περιοχής δέσμευσης υποδοχέα (RBD) του ιού και προσδίδουν αντίσταση σε πολλαπλά S-directed Abs (1). Η συνεχιζόμενη συγκλίνουσα εξέλιξη των μεταλλάξεων διαφυγής του ανοσοποιητικού μπορεί να συνοδεύεται από κόστος προσαρμογής νέων παραλλαγών για όσο διάστημα η συνεισφορά του πληθυσμού που ασκεί εκλεκτική ανοσολογική πίεση δεν είναι αρκετά υψηλή για να καταστεί δυνατή η αυξημένη διάδοσή του ξενιστή στον πληθυσμό. Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ωστόσο, ότι πολλαπλές διακριτές μεταλλάξεις σημείων μπορούν η καθεμία να αποφύγει ένα πλήθος εξουδετερωτικών Abs (2). Αυτό θα εξηγούσε ήδη γιατί πολύ λίγες μεταλλάξεις (π.χ., εντός του RBD) θα μπορούσαν ήδη να οδηγήσουν σε πλήρη αντίσταση στα εμβολιακά Abs. Σε αυτό το στάδιο της πανδημίας, οι μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη S που επηρεάζουν τα Abs που εξουδετερώνουν είναι ήδη παρούσες σε σημαντικές συχνότητες στον παγκόσμιο ιικό πληθυσμό και αποδεικνύονται επεκτεινόμενες παραλλαγές που εμφανίζουν όλο κι υψηλότερο επίπεδο αντοχής στα ειδικά S-Abs του εμβολίου( 3). Με άλλα λόγια, γίνεται όλο και πιο προφανές ότι οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής του Sars-CoV-2 προσαρμόζονται στην αυξανόμενη ασυλία του πληθυσμού και βελτιώνονται στη μεταδοτικότητα με σταδιακή απόκτηση νέων μεταλλάξεων (όπως φαίνεται, για παράδειγμα, από την πρόσφατη επέκταση της Delta plus παραλλαγής σε πολλές χώρες)
Όλα τα παραπάνω εξηγούν ήδη γιατί η «επιτυχία» όπως διακηρύχθηκε από τον ΠΟΥ και άλλες υγειονομικές αρχές και τους ειδικούς συμβούλου τους σχετίζεται απλώς με βραχυπρόθεσμες εκτιμήσεις των ποσοστών νοσηρότητας, νοσηλείας και θνησιμότητας. Ωστόσο, τα δεδομένα που δημοσιεύτηκαν από μοριακούς/ γονιδιωματικούς επιδημιολόγους που αναλύουν τη συνεχιζόμενη προσαρμογή του Sars-CoV-2 στις εξελισσόμενες δυνάμεις ανοσολογικής επιλογής που παίζουν σε αυτήν την πανδημία των παραλλαγών του Sars-CoV-2 φαίνεται να δείχνουν ότι οι διαφημισμένη «επιτυχία» των Αρχών Δημόσιας Υγεία δεν θα διαρκέσουν πολύ. Αυτό συμβαίνει επειδή οι PHA και οι συμβουλευτικοί εμπειρογνώμονες τους αγνοούν ότι οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας παραλλαγών δεν καταφέρνουν να μειώσουν τον αριθμό των ενεργών λοιμώξεων σε επίπεδο αρκετά χαμηλό για να αποτρέψουν τη φυσική επιλογή μεταλλάξεων ανοσολογικής διαφυγής (δηλαδή, ακόμη και διπλή ή τριπλή μετάλλαξη) και περιορίζουν την προσαρμογή τους σε μια σταθερά αυξανόμενη πίεση ανοσολογικής επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού, ανεξάρτητα από την ταχύτητα με την οποία πραγματοποιούνται αυτές οι εκστρατείες. Η καραμέλα τους ότι η επιτάχυνση των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού θα αποτρέψει τον ιό από την εξέλιξη παραλλαγών που διαφεύγουν της ανοσίας που προκαλείται από το εμβόλιο είναι, επομένως, απλά λάθος. Δεδομένου ότι όλα τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 που εφαρμόζονται σε αυτό το πρόγραμμα μαζικού εμβολιασμού θα συμβάλουν στην αύξηση της πίεσης επιλογής του ανοσοποιητικού συστήματος και τελικά θα παρέχουν μεταλλάξεις ικανές να αποφύγουν τα S-specific Abs -ειδικά ανάμεσα στον εμβολιασμένο πληθυσμό- ούτε ασυλία αγέλης ούτε εξάλειψη θα μπορούσε να συμβεί.
Συμπερασματικά: Δεν υπάρχει περίπτωση οι τρέχουσες φαρμακευτικές επιλογές (μαζικός εμβολιασμός) και οι μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις να αποτρέψουν τη διάδοση περισσότερων μολυσματικών παραλλαγών (από εκείνων που έχουν ήδη επιλεγεί πριν από την έναρξη εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού, πιθανώς ως αποτέλεσμα της ευρείας εφαρμογής αυστηρών μέτρων πρόληψης λοιμώξεων ) ή παραλλαγές που περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις ανθεκτικές σε nAb που σχετίζονται με RBD. Αντίθετα, όλα τα στοιχεία από τη μοριακή επιδημιολογία δείχνουν ότι η συνεχιζόμενη μετατόπιση των δυνάμεων φυσικής επιλογής που ασκείται από τον πληθυσμό στις μεταλλάξεις Sars-CoV-2 πρόκειται απλώς να επιταχύνει την επιλογή και τη διάδοση πιο προβληματικών παραλλαγών ανησυχίας. Δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι τα αυξανόμενα ποσοστά κάλυψης εμβολίων στον παγκόσμιο πληθυσμό θα συμβάλλουν περαιτέρω στην εξελικτική ικανότητα του Sars-CoV-2 για προσαρμογή σε όλο υψηλότερη πίεση ανοσολογικής επιλογής S-directed έως ότου επιτευχθεί πλήρης αντοχή στο εμβόλιο.
Υπάρχουν τώρα πειστικά στοιχεία ότι σύνολα συγκλινουσών μεταλλάξεων (η συγκλίνουσα εξέλιξη σχετίζεται με την ανεξάρτητη εμφάνιση μιας ή περισσοτέρων μεταλλάξεων που μοιράζονται κοινά σε αρκετές ιογενείς παραλλαγές) που έχουν προκύψει στο πλαίσιο των VoCs εξελίχθηκαν ως απάντηση στο μεταβαλλόμενο ανοσοποιητικό προφίλ του πληθυσμού. Έχει θεωρηθεί ότι η συγκλίνουσα εξέλιξη των μεταλλάξεων συμβαίνει κυρίως σε άτομα που έχουν μολυνθεί προηγουμένως ή ως αποτέλεσμα χρόνιων λοιμώξεων (15-20). Ωστόσο, τα εμβολιασμένα άτομα είναι πολύ πιο επιρρεπή στο να αναπαράγουν παραλλαγές ιικής ανοσολογικής διαφυγής από τα μη εμβολιασμένα φυσικά μολυσμένα άτομα. Γιατί;
Σε άτομα ανοσολογικά μη ανοσοποιημένα, το υπέρτατο σημείο αντιγραφής και αποβολής του ιού συμβαίνει πολύ πριν εμφανιστούν οι αντισωματικές αντιδράσεις του ξενιστή. Αυτό ήδη υποδηλώνει ότι η ανοσοαπόκριση του ξενιστή είναι μη-ανοσοποιημένη, S-ορο-αρνητικά άτομα (δηλ., Συμπεριλαμβανομένων προηγουμένως ασυμπτωματικά μολυσμένων ατόμων που έχασαν τους βραχύβιους S-Abs Abs) δεν ασκεί σημαντική ανοσολογική πίεση στον ιό (** ). Από την άλλη πλευρά, οι περισσότερες χώρες ξεκίνησαν τις εκστρατείες εμβολιασμού τους πριν ένα σημαντικό μέρος του πληθυσμού αποκτήσει ανοσία από φυσική μόλυνση. Είναι, συνεπώς, λογικό να ισχυριστούμε ότι όχι η φυσική μόλυνση ή μετάδοση αλλά η ευρεία εφαρμογή εμβολίων γίνεται τώρα η κύρια αιτία της πίεσης εξελικτικής επιλογής στην επέκταση του ιού. Αυτό ήδη υποδηλώνει ότι οι παραλλαγές διαφυγής του ανοσοποιητικού εξαπλώνονται τώρα γρήγορα σε πολλά μέρη του κόσμου. Είναι δίκαιο να υποθέσουμε ότι όσο πιο διαδεδομένη είναι η παρουσία εμβολιαστικών A-Abs στον παγκόσμιο πληθυσμό, τόσο περισσότερο θα αυξάνεται το ποσοστό εξελικτικής ανοσοαποφυγής από την ανοσολογική πίεση των σωματικών υγρών που κατευθύνεται από το S.
Η συχνή εμφάνιση υποβέλτιστης πίεσης ανοσολογικής επιλογής που ασκείται από εμβολιασμένους που εκτίθενται στον ιό στην πρωτεΐνη αιχμής Sars-CoV-2 θα παρέχει παραλλαγές που είναι ικανές να αποφύγουν τα ειδικά εμβολιαστικά Abs S με ένα εκλεκτικό πλεονέκτημα μετάδοσης. Όπως ήδη αναφέρθηκε σε προηγούμενες συνεισφορές μου, η μη βέλτιστη ανοσολογική πίεση που κατευθύνεται από το S εμφανίζεται σε ασυμπτωματικά μολυσμένους εμβολιασμένους που βρίσκονται ακόμη στη διαδικασία να αυξήσουν τις αποκρίσεις του Ab ή να έχουν ανώριμα S-ειδικά Abs (π.χ. μεταξύ 1ης και 2ης ένεσης 2δόσεων εμβόλιο) ή των οποίων τα εμβολιακά Abs είναι χαμηλά σε τίτλο και/ ή δεν είναι πλήρως λειτουργικά ως αποτέλεσμα μιας ανοσολογικής κατάστασης της υγείας.
(**) Υπάρχουν δύο σημαντικές εξαιρέσεις.
1. Εάν ο αριθμός των ενεργών λοιμώξεων είναι πολύ υψηλός (π.χ. λόγω υπερπληθυσμού και κακών κανόνων υγιεινής), η δεξαμενή ατόμων που είναι φυσικά ευαίσθητα στη νόσο Covid-19 εξαντλείται γρήγορα. Αυτό θα παρέχει τώρα ένα πλεονέκτημα μετάδοσης σε πιο μολυσματικές παραλλαγές που φιλοξενούν μεταλλάξεις ανοσολογικής διαφυγής που είναι ικανές να αντέξουν την εκλεκτική κατευθυνόμενη S ανοσολογική πίεση που ασκείται από τους βραχύβιους Abs σε άτομα που είχαν προσβληθεί προηγουμένως ασυμπτωματικά. Όταν η μολυσματική πίεση είναι υψηλή, η πιθανότητα να μολυνθούν ξανά οι τελευταίοι λίγο μετά την αρχική μόλυνσή τους θα αυξηθεί και έτσι θα αυξηθεί η πιθανότητα επέκτασης πιο μολυσματικών παραλλαγών.
2. Ομοίως, η επιλεκτική ανοσολογική πίεση θα είναι σημαντική σε περίπτωση που αυστηρά μέτρα πρόληψης της μόλυνσης που στοχεύουν στον έλεγχο της πανδημίας έχουν εγκατασταθεί με φόντο μια αρκετά υψηλή μολυσματική πίεση. Υπό τέτοιες συνθήκες, η μετάδοση του ιού σε φυσικά ευαίσθητα άτομα παρεμποδίζεται και ένας παρόμοιος τύπος πιο μολυσματικών παραλλαγών μπορεί να αποκτήσει πλεονέκτημα μετάδοσης όταν εκτίθεται σε υποβέλτιστες S-ειδικές αποκρίσεις χυμών του σώματος σε άτομα που είχαν μολυνθεί προηγουμένως ασυμπτωματικά.
Τι καθορίζει τον χρόνο που απαιτείται για την αντίσταση του Sars-CoV-2 σε εμβολιακά Abs(αντισώματα) σε πληθυσμιακό επίπεδο;
Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η στοχευμένη με RBD πίεση επιλογής του ανοσοποιητικού που ασκείται σε φόντο προηγουμένως επιλεγμένων μεταλλάξεων που επιτρέπουν αυξημένη ιογενή μολυσματικότητα θα επιταχύνει τη φυσική επιλογή νέων μεταλλάξεων που διαφεύγουν του nAb. Ως εκ τούτου, η κυκλοφορία πιο μολυσματικών παραλλαγών του ιού είναι πιθανό να επιταχύνει τη συγκλίνουσα εξέλιξη μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένων τέτοιων που επιτρέπουν την αντίσταση του ιού στην ανοσία που προκαλείται από τα αντισώματα που προκαλούνται από τα εμβόλια.
Κατά κανόνα, ο χρόνος για την ανάπτυξη αντοχής σε αντι-εμβόλια σε επίπεδο πληθυσμού εξαρτάται από>
1. Το πλεονέκτημα μετάδοσης ή φυσικής κατάστασης της παραλλαγής ανθεκτικής στα nAb (2). Αυτός ο παράγοντας εξαρτάται τόσο από το μέγεθος της πίεσης επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού όσο και από το εγγενές εξελικτικό κόστος ικανότητας. Όσο υψηλότερο είναι το σχετικό ποσοστό ατόμων με nAbs σε ένα δεδομένο επίτοπο (δηλαδή, όσο πιο ευρέως στοχεύεται ένας δεδομένος επίτοπος) και όσο μικρότερο είναι το εγγενές κόστος εξελικτικής ικανότητας (δηλαδή, πιο αποτελεσματική η «μολυσματική» λειτουργία του μεταλλαγμένου επιτόπου), τόσο υψηλότερο είναι το πλεονέκτημα μετάδοσης της ανθεκτικής σε nAb παραλλαγής και ως εκ τούτου, τόσο πιο γρήγορα ο μεταλλαγμένος επίτοπος θα δημιουργήσει αντίσταση στα nAbs που το στοχεύουν. Στην περίπτωση των εμβολίων, ωστόσο, η αντίσταση θα απαιτήσει συνδυασμό πολλαπλών μεταλλάξεων που στοχεύουν σε RBD. Αυτό είναι που προκαλεί επί του παρόντος σε πολλές χώρες μια ύπουλη περίοδο πανδημίας, καθώς χρειάζεται περισσότερος χρόνος για να αποκτήσει ο ιός συνδυασμό πολλαπλών μεταλλάξεων για να ξεπεράσει την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο παρά την ευρεία πίεση της ανοσολογικής επιλογής (αποκαλούμενη χρόνος «fitness valley-cross»;
2. Η πλήρης αντίσταση στα εμβόλια μπορεί να συμβεί μόνο μέσω ενδιάμεσων σταδίων όπου οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής εξελίσσονται προοδευτικά για να ενσωματώσουν πρόσθετες μεταλλάξεις που απαιτούνται για να επιτευχθεί τελικά πλήρης αντίσταση στο εμβόλιο. Όσο το αποκτημένο υποσύνολο μεταλλάξεων δεν αρκεί για να ξεφύγει από την ανοσολογική πίεση σε επίπεδο πληθυσμού που προκαλείται από το εμβόλιο, το συνολικό κόστος μετάδοσης ή φυσικής κατάστασης από τις μεταλλάξεις ανοσολογικής διαφυγής θα είναι υψηλότερο από το συνολικό πλεονέκτημα μετάδοσης ή φυσικής κατάστασης που παρέχεται από την πίεση επιλογής που ασκείται από την αυξανόμενη επικράτηση των nAbs στον πληθυσμό.
3. Το ποσοστό μετάλλαξης (2). Αυτός ο παράγοντας εξαρτάται τόσο από τη μολυσματική ιική πίεση όσο και από την εγγενή μεταβλητότητα του ιού. Όσο υψηλότερος είναι ο ρυθμός μετάλλαξης, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα εμφάνισης ενός συνδυαστικού υποσυνόλου μεταλλάξεων που απαιτούνται για την πλήρη αντίσταση στο εμβόλιο. Οι ιογενείς παραλλαγές μπορεί ακόμη και να φιλοξενούν μεταλλάξεις εκτός της πρωτεΐνης S που υπόκεινται σε φυσική επιλογή και έτσι οδηγούν σε αυξημένο ρυθμό μετάλλαξης (21).
Οι ενδιάμεσες παραλλαγές ανοσοδιαφυγής (δηλαδή, που φιλοξενούν μόνο ένα υποσύνολο των μεταλλάξεων που απαιτούνται για τη διαφυγή nAb) χαρακτηρίζονται από χαμηλότερο επίπεδο φυσικής κατάστασης. Ωστόσο, οι ταχείες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού που ξεκινούν με φόντο μια σχετικά υψηλή μολυσματική πίεση θα λειτουργήσουν ως μεσολαβητές στη σχετικά υψηλή πίεση ανοσολογικής επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού (καθώς τα ποσοστά κάλυψης του εμβολίου αυξάνονται αρκετά γρήγορα). Όλα αυτά θα επιταχύνουν την εξέλιξη των ενδιάμεσων παραλλαγών χαμηλότερης καταλληλότητας σε ανθεκτικές σε nAb παραλλαγές (π.χ. περίπτωση ΗΠΑ). Αντιστρόφως, όταν ξεκινά ένα πρόγραμμα μαζικού εμβολιασμού με χαμηλή μολυσματική πίεση, η μετάδοση των ενδιάμεσων παραλλαγών χαμηλότερης φυσικής κατάστασης θα είναι χαμηλή και θα χρειαστεί περισσότερος χρόνος για να δημιουργηθούν στον πληθυσμό ανθεκτικά σε nAb μεταλλάγματα (π.χ. περίπτωση Ισραήλ). Αυτό έχει παρακινήσει ορισμένους «ειδικούς» και υπεύθυνους χάραξης πολιτικής να επιταχύνουν τα συμπεράσματά τους σχετικά με την επιτυχία των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού, καθώς προσποιούνται ότι η πανδημία ελέγχεται όλο και περισσότερο!
Είναι λογικό να αναμένεται ότι η ευρεία παρουσία πλήρους εμβολιαστικού Abs για την S θα προκαλέσει τελικά την επικράτηση και την περαιτέρω επέκταση των ανθεκτικών σε εμβόλιο παραλλαγών στον ιικό πληθυσμό. Αυτό σημαίνει ότι οι τρέχουσες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού αναπόφευκτα θα συνεπάγονται πλήρη αντίσταση του Sars-CoV-2 σε όλα τα εμβόλια που στοχεύουν τον S-Covid-19 και, ως εκ τούτου, είναι πολύ πιθανό να οδηγήσουν σε ένα εντυπωσιακό κύμα μόλυνσης και ασθένειας στους εμβολιασμένους, ιδιαίτερα σε εκείνους που δεν έχουν αντιμετωπίσει προηγουμένως τη νόσο Covid-19.
Αρκεί να αναγνωρίσουμε ότι η συνεχιζόμενη συγκλίνουσα εξέλιξη των νέων παραλλαγών οδηγείται από την πίεση της φυσικής επιλογής για να καταλήξουμε στο συμπέρασμα ότι οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται στον πυρετό μιας πανδημίας προωθούν τώρα την επέκταση των παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής από τις οποίες τα εμβόλια τελικά δεν θα είναι πλέον ικανά να μας προστατεύσουν.
Ενώ τα παγκόσμια και αυστηρά μέτρα περιορισμού της μόλυνσης μπορεί τελικά να έχουν οδηγήσει σε επιλογή επιπέδου πληθυσμού πιο μολυσματικών παραλλαγών, τα αυξανόμενα ποσοστά κάλυψης εμβολίων είναι τώρα πιθανό να προωθήσουν την επιλογή πληθυσμιακών ιικών μεταλλάξεων που αποφεύγουν τα nAb.
Τα Viral VoCs που προκύπτουν αυθόρμητα ως αποτέλεσμα της αντιγραφής του ιού δεν μπορούν ξαφνικά να ξεπεράσουν τις γενεαλογίες που κυκλοφορούν σε πολλές διαφορετικές χώρες, εκτός εάν αποκτήσουν ανταγωνιστικό πλεονέκτημα. Μπορούν να αποκτήσουν τέτοιο πλεονέκτημα μόνο εάν οι περιβαλλοντικές συνθήκες στις οποίες εκτίθενται αλλάζουν με τρόπους που τους παρέχουν πλεονέκτημα μετάδοσης σε σύγκριση με τον ιό άγριου τύπου ή τα στελέχη/ παραλλαγές που κυκλοφορούσαν προηγουμένως.Επειδή ορισμένες μεταλλάξεις θα δώσουν στον ιό αυξημένη εγγενή ιογενή μολυσματικότητα, οι παραλλαγές του ιού που περιλαμβάνουν τέτοιες μεταλλάξεις θα επιλέγονται φυσικά όταν οι μεταβαλλόμενες συνθήκες στο περιβάλλον ξενιστή ασκούν πίεση στη ιογενή μολυσματικότητα. Με αυτόν τον τρόπο, μπορεί να διασφαλιστεί ο πολλαπλασιασμός και η επιβίωση του ιού. Εφόσον η πίεση επιλογής στη ιογενή μολυσματικότητα είναι ευρέως διαδεδομένη στον πληθυσμό, περισσότερες μολυσματικές παραλλαγές θα αποκτήσουν γρήγορα ένα πλεονέκτημα ικανότητας και θα επεκταθούν γρήγορα στον πληθυσμό.
Η κυριαρχία τέτοιων νέων ιογενών παραλλαγών είναι, επομένως, ενδεικτική της φυσικής επιλογής ενός ιού που είναι πιο μεταδοτική σε πληθυσμιακό επίπεδο.
Ωστόσο, όσο περισσότερο ο συνδυασμός των μεταλλάξεων που απαιτούνται για την ανοσολογική διαφυγή επηρεάζει την ιική ικανότητα, τόσο περισσότερο χρόνο θα χρειαστούν οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής για να φτάσουν σε αρκετά υψηλή μολυσματική πίεση στον πληθυσμό ή τόσο περισσότερη πίεση επιλογής ανοσίας θα πρέπει να ασκήσει το περιβάλλον ξενιστή για την αντιστάθμιση του εξελικτικού κόστους ικανότητας (βλ. επίσης παρακάτω). Κατά την ίδια λογική, είναι δίκαιο να συμπεράνουμε ότι οι πιο μολυσματικές ή ανθεκτικές σε nAb παραλλαγές θα επεκταθούν σε συχνότητα μετά την εισαγωγή τους σε χώρες όπου ο μαζικός εμβολιασμός έχει ήδη προχωρήσει αρκετά. Αυτές οι παραλλαγές είναι, πράγματι, καλά προσαρμοσμένες στην ευρεία πίεση ανοσολογικής επιλογής που έχει δημιουργηθεί στον πληθυσμό ως αποτέλεσμα μαζικού εμβολιασμού. Χάρη σε ένα εξαιρετικό έδαφος αναπαραγωγής, αυτές οι παραλλαγές θα αναπαράγονται τώρα πιο αποτελεσματικά από τα στελέχη που κυκλοφορούσαν προηγουμένως.
Είναι δίκαιο να ισχυριστούμε ότι όσο πιο διαδεδομένη είναι η παρουσία πλήρους εμβολιαστικού Abs, τόσο πιο εύκολα οι παραλλαγές θα αναπτύξουν αντοχή στα εμβόλια και τελικά θα προσαρμοστούν στο ανοσοποιητικό περιβάλλον στο οποίο εκτίθενται καθώς εξαπλώνονται στον πληθυσμό ξενιστή . Αυτό θα καταλήξει στο συμπέρασμα ότι οι τρέχουσες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού θα οδηγήσουν αναπόφευκτα σε πλήρη αντίσταση του Sars-CoV-2 σε όλα τα εμβόλια που στοχεύουν τον S-Covid-19. Αυτό είναι πολύ πιθανό να προκαλέσει γρήγορα αναζωπύρωση της λοίμωξης και της νόσου του Sars-CoV-2, ειδικά σε εμβολιασμένους. Όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, τα περιστατικά σοβαρής νόσου αναμένεται να είναι πιο συχνά μεταξύ των εμβολιασμένων που δεν είχαν προσβληθεί προηγουμένως από τη νόσο Covid-19.
Πώς μπορεί η ανθρώπινη συμπεριφορά ή τα μέτρα πρόληψης των λοιμώξεων να προωθήσουν τον πολλαπλασιασμό μεταλλάξεων στην ακίδα πρωτεΐνης Sars-CoV-2;
Το φυσικό περιβάλλον ξενιστή του Sars-CoV-2 μπορεί να δημιουργήσει πολλά εμπόδια που επηρεάζουν την ιική μεταδοτικότητα και επιβίωση. Η λήψη μέτρων πρόληψης λοιμώξεων ή ο υπερπληθυσμός είναι παραδείγματα καταστάσεων που απειλούν την εξάπλωση του ιού. Καθώς η μολυσματικότητα του Sars-CoV-2 διαμορφώνεται έντονα από τις φυσικοχημικές ιδιότητες της πρωτεΐνης αιχμής του, τα προαναφερθέντα εμπόδια θα ασκήσουν πίεση επιλογής στην πρωτεΐνη Sars-CoV-2 S και, ως εκ τούτου, μπορεί να συμβάλουν ουσιαστικά στη φυσική επιλογή μεταλλάξεων που επιτρέπουν ισχυρότερη συγγένεια σύνδεσης της πρωτεΐνης S για τον υποδοχέα Ace-2 των ανεκτικών κυττάρων. Για να προσαρμοστούν σε τέτοιους περιβαλλοντικούς περιορισμούς, οι ιογενείς παραλλαγές έχουν αποδειχθεί ότι εξελίσσονται ανεξάρτητα για να αποκτήσουν πολλαπλές μοναδικές αλλά και συγκλίνουσες μεταλλάξεις (1). Η συγκλίνουσα εξέλιξη των μεταλλάξεων που περιλαμβάνονται στα σχετιζόμενα με S, ανοσολογικά σχετικά γονίδια είναι απόδειξη της φυσικής επιλογής και απεικονίζουν την εξελικτική ικανότητα του Sars-CoV-2 να προσαρμόζεται στην S-στοχευμένη ανοσολογική πίεση.
Διάσημοι ειδικοί στη μοριακή επιδημιολογία διαπιστώνουν τώρα όλο και περισσότερο ότι η εμφάνιση και η συνεχής συγκλίνουσα εξέλιξη των παραλλαγών του Sars-CoV-2 συμπίπτει με μια σημαντική παγκόσμια μετατόπιση στο εκλεκτικό τοπίο Sars-CoV-2 (1). Καθώς αυτή η συνεχής μετατόπιση συμπίπτει επίσης με παγκόσμιες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού, τίθεται το ερώτημα εάν αυτές οι τρέχουσες εκστρατείες έχουν τη δυνατότητα να προωθήσουν τη σύγκλιση μεταξύ των εξελισσόμενων παραλλαγών. Αυτό οδηγεί στην ακόλουθη ερώτηση:
Ο μαζικός εμβολιασμός με τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 επιτρέπει στους πληθυσμούς να ασκούν πίεση επιλογής ανοσοκατευθυνόμενου S;
Αυτό είναι, πράγματι, ένα σημαντικό ερώτημα: Εάν ο μαζικός εμβολιασμός επιτρέπει στον εμβολιασμένο πληθυσμό να ασκεί πίεση ανοσολογικής επιλογής κατευθυνόμενη από το S, η πιθανότητα ότι τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 θα είναι σε θέση να ελέγξουν την πανδημία θα πρέπει να αμφισβητηθεί σοβαρά για την προσαρμοστική εξέλιξη των Sars -Οι παραλλαγές του CoV-2 έχουν ήδη αποδειχθεί ότι συμπίπτουν με επιδημικές εξάρσεις σε πολλά μέρη του κόσμου. Όπως ήδη αναφέρθηκε, τα περισσότερα – αν όχι όλα – τα προαναφερθέντα στοιχεία προκύπτουν άμεσα από τη σε βάθος έρευνα που διεξήχθη από διεθνώς αναγνωρισμένους μοριακούς επιδημιολόγους. Αυτοί οι ερευνητές αναγνωρίζουν ότι η αυξανόμενη πληθυσμιακή ανοσία και τα μέτρα δημόσιας υγείας μπορεί να περιπλέξουν τον έλεγχο της πανδημίας λόγω της θετικής επίδρασης επιλογής τους στις παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής.
Ωστόσο, δεν προβάλλουν καμία θεωρία ως προς τις υποκείμενες αιτίες αύξησης της ανοσίας που οδηγεί σε πλεονέκτημα μετάδοσης για μεταλλάξεις ανοσοδιαφυγής κατευθυνόμενες από την S, εκτός από άτομα που είναι χρόνια άρρωστα και διατηρούν παρατεταμένη αντιγραφή του ιού ως αποτέλεσμα ανεπαρκούς ανοσολογικού ελέγχου. Αυτό είναι πιθανώς ένας τομέας όπου οι μοριακοί επιδημιολόγοι θα πρέπει να συνεργαστούν με τους ανοσολόγους για να καταλάβουν, για παράδειγμα, ότι κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας άτομα που είχαν προσβληθεί από ασυμπτωματικούς λόγους μπορεί να μολυνθούν εκ νέου σε μια χρονική στιγμή όπου τα έμφυτα CoV-μη ειδικά Abs τους εξακολουθούν να καταστέλλονται από υποβέλτιστα S- συγκεκριμένα Abs (τα οποία απέκτησαν ως αποτέλεσμα της προηγούμενης ασυμπτωματικής λοίμωξης).
Το πιο σημαντικό, οι μοριακοί επιδημιολόγοι μπορεί να το βρουν χρήσιμο να μάθουν από τους εμβολιολόγους, καθώς μια καλύτερη κατανόηση του ανοσοποιητικού συστήματος με εμβόλια, σε σύγκριση με τη φυσική μόλυνση, θα μπορούσε να αποτελέσει μια πιο στοχευμένη παρακολούθηση μεταλλάξεων και παραλλαγών του ιού. Από αυτή την άποψη, είναι σημαντικό για αυτούς να κατανοήσουν ότι ο μαζικός εμβολιασμός στον πυρετό μιας πανδημίας, πολύ περισσότερο από τη φυσική μόλυνση των ατόμων με ανοσοκαταστολή, παρέχει μια πανοπλία των συνθηκών για τα άτομα να μολυνθούν ενώ φιλοξενούν μόνο μη βέλτιστα, ειδικά για το S Abs .
Η μη βέλτιστη διέγερση των ειδικών για το S Abs θα μπορούσε να οφείλεται σε μεμονωμένες ανεπάρκειες στην ανοσολογική ανταπόκριση στο εμβόλιο, αλλά αναπόφευκτα συμβαίνει σε όλους τους εμβολιασμένους για όσο διάστημα βρίσκονται στη διαδικασία να αυξήσουν την απόκριση Ab τους. Αυτό είναι ιδιαίτερα προβληματικό σε εμβολιασμένους που δεν έχουν λάβει ακόμη τη δεύτερη δόση εμβολίου 2 δόσεων Covid-19. Σε αυτούς τους εμβολιασμένους, η ειδική για το S απόκριση Ab μετά την 1η δόση δεν αρκεί για τον έλεγχο της αντιγραφής και της μετάδοσης πιο μολυσματικών ιικών παραλλαγών. Επιπλέον, η έκθεση των εμβολιασμένων σε αντιγονικά διαφορετικές παραλλαγές πρέπει επίσης να θεωρηθεί ως περίπτωση μη βέλτιστων A-Abs και να εξηγεί ήδη γιατί όλο και πιο προβληματικές παραλλαγές (π.χ. VoCs ή άλλες προβληματικές παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής με διαγραφές στον Ν-τερματικό τομέα των Η πρωτεΐνη S) υπερεκπροσωπούνται σε σημαντικές λοιμώξεις από εμβόλια (5,14). Όλες οι παραπάνω καταστάσεις θα επιτρέψουν σε ένα αυξανόμενο μέρος του πληθυσμού (εμβολιασμένοι!) Να ασκήσουν επιλεκτική ανοσολογική πίεση στην πρωτεΐνη S όταν εκτίθενται στον Sars-CoV-2 (που δεν είναι παρά ένα σπάνιο γεγονός κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας!).
Δυστυχώς, οι εμβολιασμένοι δεν παρακολουθούνται συστηματικά για την αποβολή αντιγονικών μεταλλάξεων του Sars-CoV-2 και ως εκ τούτου, οι πληροφορίες σχετικά με τον τύπο των μεταλλάξεων που ρίχνουν είναι σπάνιες, ο αποτελεσματικός αριθμός αναπαραγωγής σε μεγάλο βαθμό υποτιμάται και η εξελικτική δυνατότητα του ιού να αποφύγει τον ειδικό S Ab υποεξερευνήθηκε. Ως αποτέλεσμα, οι αναφορές σχετικά με τη σχετική κατανομή των παραλλαγών είναι πιθανώς στραβές σε λιγότερο προβληματικές παραλλαγές, καθώς αυτές μπορεί να έχουν ακόμα πλεονέκτημα ικανότητας σε ευάλωτα άτομα σε σύγκριση με παραλλαγές που περιλαμβάνουν συνδυασμό μεταλλάξεων ανθεκτικών στο nAb.
Καθώς είναι γνωστό ότι ορισμένες πηγές επιλεκτικής πίεσης σε επίπεδο πληθυσμού επιδέχονται ανθρώπινη παρέμβαση, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για συστηματική γονιδιωματική αλληλουχία των παραλλαγών που κυκλοφορούν στους εμβολιασμένους, καθώς αυτό θα μας παρείχε σαφή στοιχεία για το αν οι εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού επιτρέπουν σε έναν πληθυσμό να ασκεί επιλεκτική πίεση που προκαλείται από το ανοσοποιητικό στα κρίσιμα λειτουργικά χαρακτηριστικά του Sars-CoV-2, όπως η μολυσματικότητα, η μεταδοτικότητα και η αντίσταση nAb.
Γιατί οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται εν μέσω αυτής της πανδημίας αναπόφευκτα θα προκαλέσουν ιογενή ανοσολογική διαφυγή σε επίπεδο πληθυσμού, ανεξάρτητα από την ταχύτητα με την οποία προχωρούν αυτές οι εκστρατείες;
Έχει διαπιστωθεί ότι το όριο ατόμων που απαιτούνται για φυσική επιλογή είναι πολύ χαμηλότερος από το όριο για ουδέτερη γενετική μετατόπιση για την προώθηση εξελικτικών αλλαγών στο τοπίο του Sars-CoV-2 (2). Αλλά και η μαθηματική μοντελοποίηση έχει ήδη δείξει ότι η προφυλακτική αγωγή με nAb (συμπεριλαμβανομένου του εμβολιασμού) σχετικά χαμηλού ποσοστού του πληθυσμού αρκεί ήδη για να παράσχει μια ανοσολογική μετάλλαξη διαφυγής που επηρεάζει την εξουδετερωτική ικανότητα Ab με σημαντικό πλεονέκτημα μετάδοσης σε σύγκριση με τον άγριο ιό (2). Επιπλέον, οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας θα εγγραφούν αναπόφευκτα σε άτομα που εκτίθενται σε περιβάλλον σχετικά υψηλής μολυσματικής πίεσης. Αυτό θα αυξήσει την πιθανότητα για τους εμβολιασμένους να φιλοξενήσουν μία κυρίαρχη διπλή ή και τριπλή μετάλλαξη που μπορεί να αποφύγει πολλά nAbs και ως εκ τούτου, πιθανώς να χρησιμεύσει ως πηγή αντοχής σε επίπεδο πληθυσμού των εμβολίων Sars-CoV-2 στα Covid-19 .
Από επιστημονική σκοπιά, είναι αδύνατο να φανταστούμε ότι οι τρέχουσες εκστρατείες εμβολιασμού μεγάλης κλίμακας δεν πρόκειται να αναπαραγάγουν γρήγορα και παγκοσμίως μεταλλάξεις ανθεκτικές στα εμβόλια αντί να δημιουργήσουν ανοσία αγέλης μέσω των εμβολίων. Από τις αρχές Μαρτίου 2021, προειδοποιούσα, λοιπόν, αρκετές φορές ενάντια στην ταχεία αναζωπύρωση των ποσοστών νοσηρότητας και θνησιμότητας του Sars-CoV-2 που είναι πολύ πιθανό να προκαλέσει αυτή η εξέλιξη, ειδικά στους εμβολιασμένους. Ως εκ τούτου, κάλεσα επανειλημμένα τους PHAs παγκοσμίως να σταματήσουν αμέσως όλες τις εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού.
Οι συνέπειες της ιικής αντοχής στα εμβόλια Covid-19 θα επηρεάσουν και τα μη εμβολιασμένα άτομα;
Η αντίσταση στα εμβόλια Covid-19 θα αυξήσει μόνο τη μολυσματική πίεση και θα αυξήσει έτσι την πιθανότητα να προσβληθούν μη εμβολιασμένα άτομα από την ασθένεια Covid-19. Από την άλλη πλευρά, τα μη λειτουργικά εμβολιακά Abs στους εμβολιασμένους θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε εξάρτηση από το Ab (ADE) της νόσου Covid-19 (2, 25). Το ADE είναι πιθανό να συντομεύσει την προ-συμπτωματική φάση της νόσου Covid-19, η εξάπλωση του ιού θα μπορούσε να περιοριστεί πιο εύκολα και γρήγορα. Ο έγκαιρος περιορισμός της μετάδοσης του ιού θα συμβάλει στη μείωση της έκθεσης των μη εμβολιασμένων ατόμων σε υψηλή μολυσματική πίεση. Εάν παρέχεται ανεμπόδιστη λειτουργικότητα των μη ειδικών ενδογενών Abs, η μειωμένη μολυσματική πίεση πιθανότατα θα προστατεύσει τα μη εμβολιασμένα άτομα από τη μόλυνση από τη νόσο Covid-19. Ωστόσο, και τα μη εμβολιασμένα άτομα μπορεί να είναι ευαίσθητα στην ADE εάν εκτίθενται στο Sars-CoV-2 ενώ φιλοξενούν ειδικά S-nAbs ως αποτέλεσμα φυσικής μόλυνσης.
Ο κίνδυνος μπορεί να υπάρχει για όσο διάστημα η συγκέντρωση αυτών των nAbs στο αίμα τους είναι αρκετά υψηλή ώστε να ξεπεράσει τα έμφυτα, CoV-μη ειδικά Abs στην πύλη εισόδου του ιού. Ωστόσο, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι τόσο τα εμβολιασμένα όσο και τα μη εμβολιασμένα άτομα που είχαν προσβληθεί προηγουμένως από ασθένεια Covid-19 θα μπορούσαν να προστατευθούν καλύτερα από σοβαρή ασθένεια κατά την επανέκθεσή τους, χάρη στην εκκίνηση προστατευτικών, κυτταροτοξικών Τ κυττάρων.
Οι αντιδράσεις Τ-λεμφοκυττάρων που προκλήθηκαν από εμβόλιο κατά των παραλλαγών διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό και έχουν προταθεί ότι επιτρέπουν ισχυρή αποτελεσματικότητα εμβολίου έναντι παραλλαγών όταν η εξουδετερωτική ικανότητα των εμβολιασμένων Abs μπορεί να μην παρέχει επαρκή προστασία (11). Θα μπορούσε, επομένως, η ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο Τ κυττάρων να μειώσει τον επιπολασμό (ιατρικός όρος)των παραλλαγών του ιού και να μετριάσει την αναζωπύρωση των κυμάτων νοσηρότητας και θνησιμότητας;
Ορισμένες δημοσιεύσεις υποδηλώνουν ότι το αυξημένο εύρος των ειδικών για εμβολιασμό αντιδράσεων CD8+ Τ κυττάρων Τ σε εμβολιασμένα σε σύγκριση με μη εμβολιασμένα άτομα μπορεί να αντισταθμίσει την ανεπαρκή ικανότητα εξουδετέρωσης των ειδικών για το S εμβολιαστικών Abs έναντι πολλών νέων, πιο μολυσματικών παραλλαγών. Αυτό, επομένως, θα επέτρεπε στα εμβόλια να παρέχουν ισχυρή προστατευτική αποτελεσματικότητα εμβολίου έναντι των αναδυόμενων παραλλαγών. Είναι απίθανο, ωστόσο, ότι σε μεγάλο βαθμό διατηρημένες αντιδράσεις Τ κυττάρων έναντι παραλλαγών μεσολαβούν για τη δολοφονία ειδικών για S κυττάρων μολυσμένων από ιό. Αυτό συμβαίνει επειδή η θανάτωση από κυτταρολυτικά CD8+ Τ κύτταρα (CTLs) είναι γνωστό ότι καθορίζεται γενετικά από προστατευτικά αλληλόμορφα κατηγορίας Ι MHC. Δεν έχουν αναφερθεί ενδείξεις ανήθικων ή καθολικών, επιτόπων CTL που προέρχονται από Sars-CoV-2 S δεν έχουν αναφερθεί.
Η στιβαρότητα της προστατευτικής αποτελεσματικότητας του εμβολίου έναντι των παραλλαγών σε έναν γενετικά ετερογενή πληθυσμό ξενιστή δεν μπορεί, ως εκ τούτου, να εξηγηθεί με θανάτωση με τη μεσολάβηση CTL, καθώς ο τελευταίος θα περιοριζόταν στην κατηγορία Ι του MHC, ακόμη και αν διατηρηθούν τα επιτόπια CD8+ Τ κυττάρων που προέρχονται από S. Η ευρωστία της προστατευτικής αποτελεσματικότητας του εμβολίου κατά πολλαπλών παραλλαγών οφείλεται πιθανότατα σε έμφυτες, μεσολαβούμενες από κυτοκίνη ανοσοκατασκευές που προκαλούνται σε μεγάλο βαθμό από πολυλειτουργικά, ευρέως διατηρημένα Τ κύτταρα μνήμης. Αυτές οι ανταποκρίσεις που προκαλούνται από κυτοκίνες συνεργάζονται πιθανώς με nAbs για να μειώσουν περαιτέρω το ιικό φορτίο (και ως εκ τούτου, πιθανώς να μειώσουν την πιθανότητα [σοβαρής] νόσου), αλλά δεν καταργούν την ιική μετάδοση ή περιορίζουν την επέκταση των παραλλαγών του ιού.
Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι έμφυτες ανοσολογικές αντιδράσεις που δεν σχετίζονται με αντιγόνο (Ag) δεν μπορούν να στοχεύσουν και να εξαλείψουν τα μολυσμένα με Sars-CoV-2 κύτταρα. Είναι λογικό να υποθέσουμε, ωστόσο, ότι οι εμβολιασμένες αντιδράσεις των Τ-λεμφοκυττάρων ειδικά για το εμβόλιο θα συμβάλουν στην προώθηση της ιογενούς απόφυσης από τους έμφυτους ανοσολογικούς μηχανισμούς όταν προκληθούν στο πλαίσιο εκστρατειών εμβολιασμού μεγάλης κλίμακας κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας. Οι έμφυτοι μηχανισμοί διαφυγής του ανοσοποιητικού είναι πολύ γνωστοί και έχουν περιγραφεί εκτενώς (12, 13). Αυτό θα οδηγήσει τελικά σε μια ισχυρή, καθολική (δηλαδή, MHC-απεριόριστη) και μη ειδική για τον Αg αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε όλες τις μολυσματικές παραλλαγές του Sars-CoV-2.
Γιατί είναι πιθανό οι εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού να αυξήσουν τα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας του Covid-19;
Από καθαρά επιστημονική σκοπιά και ακόμη και ανεξάρτητα από όλα τα (σημαντικά!) ηθικά ζητήματα που θέτουν, οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται εν μέσω πανδημίας είναι καταδικασμένες να αποτύχουν και να έχουν απρόβλεπτες συνέπειες για την υγεία, όχι μόνο για μεμονωμένους εμβολιασμένους αλλά και για τον παγκόσμιο ανθρώπινο πληθυσμό.
Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι αλλαγές στο «παραδοσιακό» περιβάλλον υποδοχής (π.χ. εφαρμογή αυστηρών μέτρων δημόσιας υγείας και κοινωνικής αποστασιοποίησης · υπερπληθυσμός) μπορεί να αλλάξουν την εξελικτική δυναμική της πανδημίας και να οδηγήσουν στη φυσική επιλογή και κυρίαρχη διάδοση πιο μολυσματικών παραλλαγών (ή, εναλλακτικά , προωθούν την ταχεία επέκτασή τους μόλις εισαχθούν de novo σε πληθυσμό). Ομοίως, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι εκστρατείες εμβολιασμού μεγάλης κλίμακας που διεξάγονται κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας θα οδηγήσουν στη φυσική επιλογή και την κυρίαρχη διάδοση παραλλαγών που αποφεύγουν τα nAb.
Ωστόσο, καθώς εξελίσσεται η προσαρμογή του ιού, η αντιγραφή και η μετάδοση τέτοιων φυσικώς επιλεγμένων παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής από ασυμπτωματικά μολυσμένους ή ήπια άρρωστους εμβολιασμένους θα γίνονται όλο και πιο συχνές και τελικά θα αυξάνουν τον κίνδυνο ταχείας επανέκθεσης για τους μη εμβολιασμένους, προηγουμένως ασυμπτωματικά μολυσμένα άτομα. Αυτό είναι τώρα πιθανό να προκαλέσει ένα νέο κύμα νοσηρότητας και θνησιμότητας στο μη εμβολιασμένο τμήμα του πληθυσμού. Σε χώρες όπου οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού ξεκινούν με φόντο τη χαμηλή μολυσματική πίεση, θα χρειαστεί περισσότερος χρόνος για να αυξηθούν τα ποσοστά κάλυψης του εμβολίου για να οδηγήσει στη συγκλίνουσα εξέλιξη πρόσθετων, φυσικά επιλεγμένων μεταλλάξεων, όπως η διασφάλιση της ιικής επιμονής ενάντια σε ισχυρότερες και πιο διαδεδομένη ανοσοαπόκριση που προκαλείται από εμβόλια. Ωστόσο, δεν υπάρχει αμφιβολία ότι το τελικό παιχνίδι αυτής της συγκλίνουσας εξέλιξης μεταλλαγμένων ανοσοδιαφυγής που προκαλείται από εμβόλια είναι η πλήρης αντοχή του Sars-CoV-2 στα εμβόλια Covid-19. Όταν συμβεί αυτό, ιδίως οι εμβολιασμένοι θα γίνουν εξαιρετικά ευάλωτοι στη νόσο Covid-19 καθώς δεν θα μπορούν πλέον να βασίζονται στα Abs τους γιατί αυτά θα νικηθούν από τα εμβολιακά τους Abs για σύνδεση με την πρωτεΐνη S.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αρκεί ο ιός να ξεφύγει από την ανοσολογική πίεση που κατευθύνεται από S ή RBD, προκειμένου να γίνει πιο μολυσματικός ή να αντισταθεί στα προστατευτικά (εξουδετερωτικά) εμβολιακά Abs, αντίστοιχα. Καθώς ούτε προηγουμένως ασυμπτωματικά, μη εμβολιασμένα άτομα ούτε προηγουμένως ανοσολογικά αφελείς εμβολιασμένοι είχαν υποστεί προστατευτική προετοιμασία των Τ κυττάρων, η ανοσοδιαφυγή από τους ειδικούς για το S Abs αρκεί για τον Sars-CoV-2 να προκαλέσει νόσο Covid-19 σε αυτούς τους ανθρώπους. Δεδομένης της έντασης των σημάτων φυσικής επιλογής που παρατηρούνται στο τρέχον γονιδιωματικό τοπίο της πρωτεΐνης ακίδων Sars-CoV-2 (1), είναι λογικό να υποθέσουμε ότι μια περαιτέρω αύξηση της πίεσης ανοσολογικής επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού σε αυτήν την πρωτεΐνη (δηλαδή, ως αποτέλεσμα των συνεχιζόμενων εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού) θα παρέχει τελικά παραλλαγές ικανές να αποφύγουν ένα πλήρες σύνολο εμβολιακών Abs (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προέρχονται από εμβόλια 2ης γενιάς) με πλεονέκτημα μετάδοσης. Όπως ήδη αναφέρθηκε, αυτό αναμένεται να αυξήσει δραματικά τα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας στους εμβολιασμένους.
Γιατί οι περισσότερες χώρες δεν έχουν ακόμη επηρεαστεί από την ενισχυμένη κυκλοφορία των όλο και πιο ανθεκτικών σε ανοσία παραλλαγών παρά το προχωρημένο στάδιο των εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού;
Η πλήρης αντίσταση στα εμβόλια δεν έχει ακόμη παρατηρηθεί, καθώς μπορεί να χρειαστεί πολύ περισσότερος χρόνος για να συμβεί ένας συνδυασμός πολλαπλών συνεργιστικών μεταλλάξεων ανοσοδιαφυγής σε αρκετό αριθμό ατόμων στον πληθυσμό. Ωστόσο, μόλις αυτές οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής είναι παρούσες σε επαρκή συχνότητα, θα δημιουργηθούν γρήγορα σε πληθυσμούς που υπόκεινται σε μαζικό εμβολιασμό (λόγω της ευρείας πίεσης επιλογής του ανοσοποιητικού που κατευθύνεται από το S). Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου πανδημικής ηρεμίας, ο εμβολιασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ADE καθώς η πρωτεΐνη S από ενδιάμεσες παραλλαγές, οι οποίες διαθέτουν μόνο ένα υποσύνολο μεταλλάξεων που σχετίζονται με το S που απαιτούνται για πλήρη αντοχή στο εμβόλιο , μπορεί ακόμη να αναγνωριστεί (αλλά όχι να εξουδετερωθεί) από τα εμβολιακά Abs (βλέπε παραπάνω).
Οι μαζικοί εμβολιασμοί θα έχουν διαφορετικό αποτέλεσμα ανάλογα με τους γεωγραφικούς ή/ και δημογραφικούς παράγοντες;
Ανεξάρτητα από την τρέχουσα εξελικτική δυναμική της πανδημίας σε οποιαδήποτε δεδομένη χώρα, οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής θα συγκλίνουν τελικά σε ένα κοινό προσαρμοστικό τελικό σημείο, το οποίο είναι η πλήρης αντίσταση στα nAbs που κατευθύνονται από S που προκαλούνται από εμβόλια Covid-19 ή προκύπτουν από φυσική μόλυνση. Η ταχύτητα με την οποία ο Sars-CoV-2 αναμένεται να αναπτύξει αντίσταση στα ειδικά για S S nAbs που προκαλούνται από τα τρέχοντα εμβόλια ή αποκτώνται μετά από φυσική μόλυνση θα εξαρτηθεί-μεταξύ άλλων, από τους προαναφερθέντες παράγοντες-από την ταχύτητα με την οποία πραγματοποιούνται εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού .
Γιατί τα επαναληπτικά εμβόλια που χρησιμοποιούν βασικούς επίτοπους nAb από πρωτεΐνη αιχμής που σχετίζεται με παραλλαγές είναι απίθανο να λύσουν το ζήτημα των παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής;
Πρώτον, η ακίδα RBD εμφανίζει υψηλό επίπεδο εξελικτικής ευελιξίας, ενώ τα εμβόλια Covid-19 προκαλούν μόνο μια σχετικά στενή ανοσοαπόκριση (δηλαδή, που απευθύνεται σε λίγους ανοσοκυρίαρχους τομείς μέσα σε μία μόνο ιική πρωτεΐνη). Είναι, συνεπώς, λογικό να υποθέσουμε ότι η εξελικτική ικανότητα του Sars-CoV-2 να εξελίσσει παραλλαγές που μπορούν να αποφύγουν πολλαπλά nAbs φτάνει πολύ πέρα από το εύρος των επιτόπων που σχετίζονται με το S, τα εμβόλια Covid-19 μπορεί να στοχεύσουν (2, 3, 9) . Αυτό ήδη υποδηλώνει ότι αυτά τα εμβόλια είναι πολύ πιθανό να οδηγήσουν σε διαφυγή με μεσολάβηση μετάλλαξης από τους ειδικούς για τον S ξενιστή Abs.
Μετά τον επανεμβολιασμό με ενημερωμένα εμβόλια στόχευσης S (τα λεγόμενα εμβόλια «δεύτερης γενιάς»), τα άτομα που είχαν προηγουμένως εμβολιαστεί θα ανακαλέσουν γρήγορα τα αρχικά τους εμβολιακά κοιλιακά, ενώ όσοι περιμένουν την επικαιροποιημένη λήψη εμβολίου θα το κάνουν ως αποτέλεσμα φυσικής έκθεσης (καθώς ο ιός, πράγματι, θα εξακολουθεί να κυκλοφορεί, κυρίως μεταξύ των εμβολιασμένων με ασυμπτωματική μόλυνση). Στην ανοσολογία, αυτό το φαινόμενο είναι γνωστό ως «αντιγονική αμαρτία».
Κατά συνέπεια, θα διατηρηθεί υψηλό επίπεδο ανοσολογικής πίεσης επιλογής S στον εμβολιασμένο πληθυσμό, προωθώντας έτσι την περαιτέρω επέκταση των ιικών παραλλαγών και επιταχύνοντας την ταχύτητα με την οποία οι παραλλαγές θα εξελίξουν ένα ρεπερτόριο πρόσθετων μεταλλάξεων ανοσολογικής διαφυγής που είναι αρκετές για να καταστεί δυνατή τελικά η πλήρης αντοχή στο επικαιροποιημένο εμβόλιο επίσης. Σε αυτό το πλαίσιο, είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι μία μόνο πρόσθετη μετάλλαξη θα μπορούσε να αρκεί για την κατάργηση της ενισχυμένης ικανότητας εξουδετέρωσης του ενημερωμένου εμβολίου λόγω της επιστητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της πρόσθετης μετάλλαξης και πολλαπλών προηγουμένως καθιερωμένων προσαρμοστικών μεταλλάξεων που στοχεύουν τα εμβολιακά nAbs. Επιπλέον, οι μοριακοί επιδημιολόγοι ανησυχούν όλο και περισσότερο για μια πιθανή επέκταση συνδυασμών μεταλλαγών ανοσολογικής διαφυγής που δημιουργούνται από ανασυνδυασμό, καθώς αυτοί θα μπορούσαν να συμβούν κατά τη διάρκεια συν-λοιμώξεων με διαφορετικές παραλλαγές και να δημιουργήσουν ακόμη πιο προβληματικές παραλλαγές ανησυχίας που θα ταιριάζουν καλύτερα με το εξελισσόμενο τοπίο φυσικής κατάστασης του συνεχιζόμενη πανδημία (1, 9).
Όταν η υψηλή μολυσματική πίεση συμπίπτει με την υψηλή πίεση ανοσολογικής επιλογής, εν μέρει ανθεκτικές παραλλαγές αναμένεται να περάσουν πιο γρήγορα μέσω της «κοιλάδας της χαμηλότερης ικανότητας» και ως εκ τούτου, να επιταχύνουν την εμφάνιση κυρίαρχων παραλλαγών που αντιστέκονται πλήρως στα ενημερωμένα εμβόλια. Αυτό σημαίνει ότι η σταθερά αύξηση των ποσοστών κάλυψης εμβολίων σε συνδυασμό με χαλαρά μέτρα πρόληψης λοιμώξεων και παγκόσμια επέκταση στον επιπολασμό πιο μολυσματικών παραλλαγών χρησιμεύουν τώρα ως έδαφος αναπαραγωγής για επερχόμενες παραλλαγές ανθεκτικές στο nAb.
Ο επανεμβολιασμός με εμβόλια δεύτερης γενιάς είναι σχεδόν συγκρίσιμος με τις εποχιακές ενημερώσεις των εμβολίων της γρίπης, καθώς τα τελευταία χορηγούνται με φόντο την ανοσία της αγέλης. Ο αφοσιωμένος μοριακός επιδημιολόγος φαίνεται να αναγνωρίζει την πιθανότητα να αποτύχουν επικαιροποιημένα εμβόλια C-COVID-19 και να δηλώσει ότι «ενδέχεται να απαιτηθούν περαιτέρω μελέτες για την κατανόηση του κινδύνου ανοσοδιαφυγής σε μια στρατηγική ετήσιας ενημέρωσης εμβολίων» (2).
Θα μπορούσε μια άμεση και παγκόσμια διακοπή των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού να εξακολουθήσει να εμποδίζει την εμφάνιση πιο επιβλαβών ιικών ανασυνδυασμών ή αντοχής του Sars-CoV-2 στα εμβόλια Covid-19;
Μια παγκόσμια και άμεση διακοπή εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού θα επέτρεπε τη μείωση της επιλεκτικής ανοσολογικής πίεσης που ασκείται σε τοποθεσίες εντός της πρωτεΐνης S που μεσολαβούν στην αποφυγή του nAb. Ωστόσο, σε αυτό το αρκετά προχωρημένο στάδιο του παγκόσμιου προγράμματος μαζικού εμβολιασμού, είναι μάλλον ήδη αργά για την πρόληψη της ιογενούς αντίστασης στα S-Abs, ακόμη και αν οι εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού θα σταματούσαν αμέσως και παγκοσμίως, και παρόλο που τα ποσοστά κάλυψης εμβολίων είναι ακόμα αρκετά χαμηλό σε ορισμένες χώρες χαμηλού εισοδήματος. Αυτό είναι επειδή
Ο ανθεκτικός σε nAb ιός που επιλέγεται σε έναν συγκεκριμένο πληθυσμό θα προσαρμοστεί εύκολα και θα επεκταθεί με την εισαγωγή τους σε άλλους πληθυσμούς που υφίστανται παρόμοια μετατόπιση στο τοπίο φυσικής κατάστασης Sars-CoV-2, παρόλο που οι τοπικές παραλλαγές που φιλοξενούν είναι λιγότερο εξελιγμένες προσαρμοστική διαδικασία εξελικτικής σύγκλισης μεταλλάξεων ανοσοδιαφυγής
Το τρέχον φάσμα μεταλλάξεων διαφυγής θέτει ήδη τη βάση για να συμβούν πολλαπλοί ανασυνδυασμοί καθώς συνεχίζεται η εξάπλωση του ιού. Συνδυασμοί ανοσολογικών μεταλλάξεων διαφυγής επιτρέπουν πιο εύκολα παραλλαγές να παρακάμψουν την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο ή να αποκτήσουν άλλα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά που θα μπορούσαν δυνητικά να είναι πιο επιβλαβή (1, 2, 3, 9). Μερικές από αυτές τις συνδυαστικές παραλλαγές θα μπορούσαν, επομένως, να είναι πιο προβληματικές από αυτές που κυκλοφόρησαν πριν.
Κατά συνέπεια, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η άμεση διακοπή όλων των εκστρατειών εμβολιασμού για τον Covid-19 θα μπορούσε το πολύ να καθυστερήσει την πλήρη αντίσταση του Sars-CoV-2 στα εμβόλια κατά μερικούς μήνες.
Ωστόσο, οι ανασυνδυασμοί είναι πιθανό να οδηγήσουν σε υπερπαραλλαγές με απρόβλεπτα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, μερικά από τα οποία μπορεί να είναι υπεύθυνα για περαιτέρω αύξηση της ιογενούς μολυσματικότητας και/ ή μολυσματικότητας ή ακόμη και να επιτρέψουν την προσαρμογή σε άλλο είδος θηλαστικού (7). Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι ανασυνδυασμοί προάγονται με συν-μόλυνση με διαφορετικές παραλλαγές. Σε αυτό το στάδιο της πανδημίας, η συν-μόλυνση με διαφορετικές παραλλαγές καθίσταται όλο και πιο πιθανή καθώς τα μέτρα πρόληψης των λοιμώξεων είναι τώρα χαλαρά σε πολλές χώρες (9). Η προσαρμογή σε άλλα είδη θηλαστικών μπορεί να προκύψει από αυξημένη συγγένεια δέσμευσης μεταλλαγμένης ακίδας πρωτεΐνης για τον υποδοχέα Ace-2 (π.χ., στην περίπτωση της παραλλαγής βιζόν Sars-CoV-2 Y453F) και να δημιουργήσει μια πρόσθετη ασυμπτωματική δεξαμενή για επαναλαμβανόμενη μετάδοση στον άνθρωπο (4 ).
Αν δεν εφαρμοστεί επιθετική θεραπεία πολλαπλών φαρμάκων σε πρώιμο στάδιο ασθένειας και πραγματοποιηθούν εκστρατείες χημειοπροφύλαξης μεγάλης κλίμακας, η αντίσταση του Sars-CoV-2 στα εμβόλια Covid-19 είναι σίγουρο ότι θα προκαλέσει μια απότομη κλίση νοσηρότητας και θνησιμότητας σε εμβολιασμένους, ειδικά σε εκείνους που δεν είχαν προσβληθεί από ασθένεια Covid-19 πριν από τον εμβολιασμό.
Είναι καχύποπτοι οι επιστήμονες όσον αφορά τον μαζικό εμβολιασμό που ενισχύει την επέκταση του ανθεκτικού στα εμβόλια Sars-CoV-2;
Από αυτή την άποψη, αρκεί να αναφέρουμε τους D. Van Egeren et al. (2):
«Στοιχεία από πολλαπλές πειραματικές μελέτες που δείχνουν ότι μεμονωμένες μεταλλάξεις σημείου RBD μπορεί να οδηγήσουν σε αντίσταση στην εξουδετέρωση του αναρρώσιμου πλάσματος από πολλούς δότες, υποδηλώνει ότι συγκεκριμένοι μεμονωμένοι μεταλλάκτες μπορεί να είναι σε θέση να αποφύγουν την εμβολική ανοσία που στοχεύει την ακίδα σε πολλά άτομα και να οδηγήσουν γρήγορα σε εξάπλωση ανθεκτικών στα εμβόλια SARS-CoV-2. Μια παραλλαγή που μπορεί να ξεφύγει από την ανάρρωση του ανθεκτικού πλάσματος κυκλοφορεί ήδη στη Νότια Αφρική και θα μπορούσε να αντιμετωπίσει μεγαλύτερη θετική πίεση επιλογής μόλις εφαρμοστούν ευρέως τα εμβόλια ».
Αυτοί οι συγγραφείς προτείνουν περαιτέρω ότι η φυσική επιλογή πολλαπλών μεταλλάξεων σε άτομα που διαθέτουν nAbs έναντι της πρωτεΐνης αιχμής Sars-CoV-2 «θα μπορούσε να επιταχύνει την εμφάνιση στελεχών ανθεκτικών στα εμβόλια τους μήνες μετά την ανάπτυξη του εμβολίου» και δηλώνουν ότι «Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την κατανόηση του κίνδυνου που θέτει η ανοσοαποφυγή στην στρατηγική ετήσιας επανάληψης εμβολίων ». Πρόσθετες αναφορές από επιστήμονες που μελετούν την εξελικτική βιολογία του Sars-CoV-2 έχουν ως εξής: “… τα εμβόλια από μόνα τους αντιπροσωπεύουν μια πίεση επιλογής για την εξέλιξη των παραλλαγών ανθεκτικών στα εμβόλια …” (9).
Η αντίληψη ότι τα εμβόλια έχουν την ικανότητα να προωθούν την ανοσοαποφυγή μεταβλητών παθογόνων και να επιτρέπουν την κυριαρχία αντιγονικά διαφορετικών παραλλαγών με αλλοιωμένα βιολογικά χαρακτηριστικά όταν χρησιμοποιούνται σε πληθυσμιακή κλίμακα δεν είναι σίγουρα νέα (8, 13, 22). Αυτή η γνώση σε συνδυασμό με την αξιοσημείωτη ικανότητα του Sars-CoV-2 να προσαρμόζεται γρήγορα σε νέα περιβάλλοντα και διαφορετικούς ξενιστές, ιδίως μέσω συγκλίνουσας εξέλιξης συγκεκριμένων μεταλλάξεων (7, 23, 24), οδήγησε τουλάχιστον ορισμένους επιστήμονες να δηλώσουν ότι « αυξανόμενα επίπεδα ανοσίας ξενιστή που βοηθούνται από την ανάπτυξη εμβολίων και τη διαδεδομένη κυκλοφορία του SARS-CoV-2, αναμένουμε πλήρως να δούμε αυξημένα στοιχεία για προσαρμοστική εξέλιξη στη Spike και σε άλλα γονίδια… »(7) ή ότι« Μεταλλάξεις που επηρεάζουν τον αντιγονικό φαινότυπο του Ο SARS-CoV-2 θα επιτρέψει στις παραλλαγές να παρακάμψουν την ανοσία που παρέχεται από φυσική μόλυνση ή εμβολιασμό »(3).
Άλλοι επιστήμονες καταλήγουν στα ακόλουθα συμπεράσματα: «Στη συνέχεια, βρέθηκαν πολλές άλλες αλλαγές στην πρωτεΐνη αιχμής να διαδίδονται γρήγορα, δείχνοντας ότι το μεγαλύτερο μέρος της πίεσης επιλογής σε αυτήν την πρωτεΐνη προέρχεται από την προσαρμογή στον ξενιστή. Συνεπώς, μπορούμε να προβλέψουμε ότι αυτή η πρωτεΐνη, και σε μικρότερο βαθμό η νουκλεοκαψιδική πρωτεΐνη, θα εξελιχθούν ταχύτερα υπό την πίεση επιλογής του εμβολιασμού »(9) ή:« Ωστόσο, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι μεταλλάξεις που αλλάζουν τον αντιγονικό φαινότυπο του SARS- Ο CoV-2 κυκλοφορεί και επηρεάζει την ανοσολογική αναγνώριση σε βαθμό που απαιτεί άμεση προσοχή ».Αλλά οι επιστήμονες αναγνωρίζουν επίσης ότι ένα συμβάν ανασυνδυασμού εντός παραλλαγών Sars-CoV-2 ή μεταξύ παραλλαγής Sars-CoV-2 και Sars-CoV-2 από νυχτερίδες θα μπορούσε να είναι εξαιρετικά προβληματικό από την άποψη της βιαστικής αντίστασης στα εμβόλια: «Λόγω της υψηλής ποικιλομορφίας και της γενικευμένης φύσης αυτών των ιών Sarbecovirus, μια μελλοντική διασπορά, ενδεχομένως σε συνδυασμό με ένα συμβάν ανασυνδυασμού με τον SARS-CoV-2, είναι δυνατή και μια εμφάνιση «SARS-CoV-3» που θα μπορούσε να είναι αρκετά αποκλίνουσα για να αποφύγει είτε τη φυσική είτε με εμβόλιο αποκτημένη ανοσία, όπως αποδείχθηκε για τον SARS-CoV-1 έναντι του SARS-CoV-2. Συνεπώς, πρέπει να ενισχύσουμε δραματικά την παρακολούθηση των ιών Sarbecovirus στη διεπαφή ανθρώπου-ζώου και να παρακολουθήσουμε προσεκτικά την μελλοντική εμφάνιση του SARS-CoV στον ανθρώπινο πληθυσμό »(7).
Οι βιολόγοι που μελετούν τη γονιδιωματική σύνθεση των CoVs γενικά και του CoV-2 ειδικότερα δημοσίευσαν πειστικά στοιχεία ότι επίσης οι έμφυτες, μη ειδικές αντι-ιικές αντιδράσεις που εμφανίζονται από μολυσμένους ιστούς ξενιστές (δηλ. Όχι μόνο τον λεμφοειδή ιστό!) Ασκούν πίεση ανοσολογικής επιλογής που διαμορφώνει τη γονιδιωματική σύνθεση των μολυσματικών CoVs (10). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ανοσία των κυττάρων Τ που προκαλείται από το εμβόλιο θεωρείται ότι συμβάλλει στην προστασία λόγω των εγγενών ανοσοκατασκευών που διεγείρουν.
Είναι γενικά αποδεκτό μεταξύ των μοριακών επιδημιολόγων ότι η αντίσταση στα nAbs και ως εκ τούτου, στην ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο, θα μπορούσε να καθυστερήσει σημαντικά μειώνοντας τον αριθμό των ενεργών λοιμώξεων (δηλαδή, μολυσματική πίεση) με τρόπους που δεν ασκούν συγκεκριμένη επιλεκτική πίεση στον ιό . Δηλώνουν κυριολεκτικά: “Σε αυτό το πλαίσιο, τα εμβόλια που δεν παρέχουν στειρωτική ανοσία (και συνεπώς συνεχίζουν να επιτρέπουν τη μετάδοση) θα οδηγήσουν στη συσσώρευση μεγάλων πληθυσμών ιών, αυξάνοντας σημαντικά τον κίνδυνο διαφυγής του ανοσοποιητικού” (2).
Είναι σχεδόν αδύνατο να πιστέψουμε ότι οι επιστήμονες που μελετούν τη γονιδιωματική/ μοριακή επιδημιολογία ή την εξελικτική βιολογία του Sars-CoV-2 δεν θα καταλάβουν ότι οι εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού προωθούν τη φυσική επιλογή και τον πολλαπλασιασμό παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής, όταν όλοι καταλήξουν στο συμπέρασμα ότι εκλεκτικές ανοσολογικές πιέσεις που ασκούνται από αντιικές ιογενείς αντιδράσεις του ξενιστή παρέχουν μεταλλάξεις που βελτιώνουν τη φυσική κατάσταση με ένα πλεονέκτημα μετάδοσης που επιτρέπει την προσαρμογή τους στο ειδικό περιβάλλον του μολυσμένου ξενιστή (ιστού). Με βάση όλα τα επιστημονικά στοιχεία που παρέχονται και τη δυσοίωνη προοπτική της τρέχουσας εξέλιξης, όταν τίθενται σε ανοσολογικό και εμβολιακό πλαίσιο, οι έμπειροι επιστήμονες θα πρέπει να αισθάνονται ηθική και ηθική υποχρέωση να εκφράζουν δυνατά δημόσια τις ανησυχίες τους.
Είναι τρομακτικό το γεγονός ότι ορισμένοι ηγέτες των ίδιων των ινστιτούτων αποκαλύπτουν ορισμένα από αυτά τα κριτικά διαφωτιστικά δεδομένα σχετικά με την εξελικτική μοριακή δυναμική των κυκλοφορούντων παραλλαγών φαίνεται να αρνούνται τις παρατηρήσεις των συναδέλφων τους και συνεχίζουν να υποστηρίζουν τυφλά τον μαζικό εμβολιασμό. Αντ ‘αυτού, ορισμένοι από αυτούς είναι αρκετά τολμηροί για να ενθαρρύνουν αλαζονικούς και επιστημονικά αγράμματους “ελεγκτές γεγονότων’ να παρερμηνεύσουν τα πειστικά επιστημονικά στοιχεία ως φάρσα και να καταργήσουν τους εμπειρογνώμονες που έθεσαν την καριέρα τους σε κίνδυνο για να κάνουν αυτές τις τόσο σημαντικές πληροφορίες προσιτές στο ευρύτερο κοινό.
Οι συμπονετικοί επιστήμονες που έχουν κάνει μια βαθιά βουτιά σε αυτά τα περίπλοκα ζητήματα μένουν τώρα όλο και περισσότερο με την εντύπωση ότι οι υγειονομικές αρχές και οι συμβουλευτικοί εμπειρογνώμονες θα συνεχίσουν απλώς να αρνούνται ότι κάνουν απελπιστικά λάθος, ανεξάρτητα από το πόσο επιτακτικά είναι τα επιστημονικά στοιχεία που έχουν κατατεθεί και ανεξάρτητα από τις συνέπειες που μπορεί να συνεπάγεται αυτό το πρωτόγνωρο πείραμα δημόσιας υγείας για πολλά χρόνια.
>Δείτε ΕΔΩ το άρθρο στη σελίδα του Geert Vanden Bossche
Bibliography
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34075212/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33404586/
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.23.21257679v1
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.444774v1
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33711012/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17210532/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769683/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33351847/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34107529/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33953325/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33101306/
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.23.21257668v2
Kemp, S. A. et al. SARS- CoV-2 evolution during treatment of chronic infection. Nature https://doi.org/ (2021).
Choi, B. et al. Persistence and evolution of SARS- CoV-2 in an immunocompromised host. N. Eng. J. Med. 383, 2291–2293 (2020).
Avanzato, V. A. et al. Case study: prolonged infectious SARS- CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised individual with cancer. Cell 183, 1901–1912 e1909 (2020).
Naveca, F. et al. SARS- CoV-2 Reinfection by the New Variant of Concern (VOC) P.1 in Amazonas, Brazil. https://virological.org/t/Sars- cov-2-reinfection- bythe-new-variant- of-concern- voc-p-1-in-amazonasbrazil/596 (2021).
Nonaka, C. K. V. et al. Genomic Evidence of a SARSCov-2 Reinfection Case with E484K Spike Mutation in Brazil. https://www.preprints.org/manuscript/202101.0132/v1 (2021)
Rambaut A. et al. Preliminary genomic characterization of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. SARS-CoV-2 coronavirus/nCoV-2019 Genomic Epidemiology—Virological (2021)
Duffy S. Why are RNA virus mutation rates so damn high? PLoS Biol. (2018) https://doi.org/10.1371/
Read A.F. et al. Imperfect Vaccination Can Enhance the Transmission of Highly Virulent Pathogens. https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002198 (2015) https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002198
Tegally H. et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv. 2020 Epidemiology. https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640
Gu, H. et al. Adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice for testing vaccine efficacy. Science 443 369, 1603–1607(2020) https://doi.org/10.1126/science.abc4730
Lee W.S. et al. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nature Microbiology (2020) 5: 1185–1191. https://doi.org/10.1038/s41564-020-00789-5
Γράφει ο Geert Vanden Bossche*
Η συνεχής άρνηση από τον ΠΟΥ, τους οργανισμούς δημόσιας υγείας και τις κυβερνήσεις των στοιχείων που βασίζονται στην επιστήμη σχετικά με τον τρόπο άμβλυνσης των ήδη καταστροφικών παγκόσμιων και ατομικών συνεπειών αυτής της πανδημίας είναι πέρα από το μυαλό. Ενώ ορισμένοι ιατροί κάνουν τώρα το καλύτερο δυνατό για να καταστήσουν ευρέως προσιτή την πολύ επιτυχημένη πρώιμη θεραπεία πολλαπλών φαρμάκων, συμβάλλω στο να αναλύσω τις επιδημιολογικές και υγειονομικές συνέπειες των συνεχιζόμενων εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού και να μοιραστώ – με κάθε διαφάνεια – τις γνώσεις μου με ευρύτερο κοινό. Από το άρθρο της κριτικής γνώμης παρακάτω, γίνεται ήδη προφανές ότι αρκετοί επιστήμονες που μελετούν την εξελικτική βιολογία και τη γενετική/ μοριακή επιδημιολογία αυτής της πανδημίας γνωρίζουν πολύ καλά ότι αυτή η πανδημία δεν έχει τελειώσει καθόλου και ότι ο παγκόσμιος κίνδυνος για την υγεία από τις παραλλαγές είναι πολύ ουσιώδης. Λοιπόν, γιατί σιωπούν;
Συνειδητοποιώ ότι η επιστημονική γλώσσα δεν είναι εύκολα προσβάσιμη στον απλό κόσμο. Ελπίζω ότι ο τρόπος με τον οποίο δομήσα το άρθρο, ωστόσο, θα τους βοηθήσει να κατανοήσουν το βασικό μήνυμα.
Περίληψη
Καθώς ο Sars-CoV-2 εισήλθε σε έναν εξαιρετικά ευαίσθητο ανθρώπινο πληθυσμό, αρχικά εξαπλώθηκε γρήγορα και με ανεξέλεγκτο τρόπο. Αυτό εξηγεί ήδη γιατί ο Sars-CoV-2 κατά τους πρώτους 10 μήνες της πανδημίας (δηλαδή, μεταξύ Δεκεμβρίου 2019 και Οκτωβρίου 2020) εξελίσσεται αρκετά αργά χωρίς ουσιαστική επιλογή μεταλλάξεων που βελτιώνουν τη φυσική κατάσταση. Πιο μολυσματικές «παραλλαγές ανησυχίας» (VoCs, i.e., alpha [B.1.1.7], beta [B.1.351], gamma [P.1]) άρχισαν να εμφανίζονται στα τέλη του 2020 και οδήγησαν σε απότομη αύξηση των περιπτώσεων παγκοσμίως.
Μοριακοί επιδημιολόγοι έχουν παρατηρήσει ότι οι μεταλλάξεις μέσα στην πρωτεΐνη Sars-CoV-2 spike (S) αυτών των αναδυόμενων, πιο μολυσματικών γενεών συγκλίνουν στις ίδιες γενετικές τοποθεσίες, ένα φαινόμενο που συνέπεσε με μια σημαντική εξελικτική μετατόπιση στο τοπίο των φυσικά επιλεγμένων Sars- Μεταλλάξεις CoV-2 (1).
Η σημαντική συγκλίνουσα εξέλιξη (*) των πιο μολυσματικών παραλλαγών Sars-CoV-2 που κυκλοφορούν δεν είναι ένα ουδέτερο, ανεξάρτητο εξελικτικό φαινόμενο που απλώς προκύπτει από την αυξημένη αντιγραφή και μετάδοση του ιού, αλλά υποδηλώνει έντονα τη φυσική επιλογή και προσαρμογή μετά από μια δραματική αλλαγή περιβάλλον ξενιστή (ιλε) στον οποίο εκτίθεται ο ιός (1).
Οι μοριακοί επιδημιολόγοι αναγνωρίζουν πλήρως ότι η πανδημία εξελίσσεται επί του παρόντος σε παραλλαγές του Sars-CoV-2 που «θα μπορούσαν να είναι ένα πολύ μεγαλύτερο πρόβλημα για εμάς από ό, τι οι παραλλαγές που γνωρίζουμε επί του παρόντος ότι μπορεί να έχουν συνδυασμούς αυξημένης μεταδοτικότητας, μεταβαλλόμενης μολυσματικότητας και/ή αυξημένης ικανότητα διαφυγής της ασυλίας του πληθυσμού »(1).
Αυτό σημαίνει ότι η ανάλυση φυσικής επιλογής με βάση τη φυλογενετική στις κυκλοφορούμενες γενεές Sars-CoV-2 υποδηλώνει έντονα ότι οι παραλλαγές των ιών που είναι ανθεκτικές στα εμβόλια Covid-19 με βάση την ακίδα (S) επεκτείνονται επί του παρόντος σε επιπολασμό και είναι εξαιρετικά ύποπτες για την εκτόξευση των μελλοντικών επιδημιών παγκοσμίως.
Η ανάπτυξη των τρεχόντων εμβολίων Covid-19 με εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού σε συνδυασμό με τη συνεχιζόμενη ευρεία κυκλοφορία του Sars-CoV-2 μπορούν μόνο να αυξήσουν την ανοσολογική εκλεκτική πίεση στην πρωτεΐνη αιχμής του Sars-CoV-2 και ως εκ τούτου, να οδηγήσουν περαιτέρω την προσαρμοστική του εξέλιξη για να παρακάμψουν τα επαγόμενα από εμβόλια χυμική ανοσία. Από αυτή την άποψη, η προσδοκία ενός αυξανόμενου αριθμού εμβολιολόγων ταιριάζει με την τρέχουσα παρατήρηση που έγινε από γονιδιωματικούς επιδημιολόγους στο ότι οι παραλλαγές ανοσοδιαφυγής που κατευθύνονται από την πρωτεΐνη S είναι πολύ πιθανό να εξαπλωθούν περαιτέρω και να επιταχύνουν την εμφάνιση ιικής αντοχής στην τρέχουσα ανάπτυξη και στο μέλλον (έτσι -καλείται «2ης γενιάς») εμβόλια Covid-19.
Για την παρακολούθηση της κυκλοφορίας επικίνδυνων παραλλαγών του ιού στον πληθυσμό και για να είναι σε θέση να παράσχει κατηγορηματική απόδειξη της πίεσης της ανοσολογικής επιλογής που ασκείται από τις εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού και τις βλαβερές συνέπειές της, υπάρχει επείγουσα ανάγκη διεξαγωγής αντιπροσωπευτικής ιικής δειγματοληψίας στους εμβολιασμένους, συμπεριλαμβανομένων αυτών που είναι υγιείς ή υπόκεινται μόνο σε ήπιες ασθένειες και να χαρακτηριστούν γενετικά οι παραλλαγές που απορρίπτονται κατά την έκθεση στο Sars-CoV-2.
Η διεξαγωγή ενός πειράματος μαζικού εμβολιασμού σε παγκόσμια κλίμακα χωρίς την κατανόηση των μηχανισμών που κρύβονται από τη ιογενή διαφυγή από την πίεση επιλογής που προκαλείται από το εμβόλιο δεν είναι μόνο μια τεράστια επιστημονική γκάφα, αλλά, πρώτα και κύρια, εντελώς ανεύθυνη από την άποψη της ηθικής της ατομικής και δημόσιας υγείας.
Ελλείψει εμβολίων που μπορούν να προκαλέσουν στείρωση της ανοσίας, η έγκαιρη θεραπεία με τη χρήση πολλαπλών φαρμάκων όπως προτάθηκε από τον Καθ. Δρ. P. McCullough και άλλους (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33387997/), σε συνδυασμό με παγκόσμια χημειοπροφύλαξη με εξαιρετικά αποτελεσματικά αντιιικά φάρμακα, θα είναι το κλειδί για τη διάσωση ζωών, τη μείωση του φόρτου νοσηλείας και τη δραματική μείωση της μετάδοσης παραλλαγών διαφυγής που είναι ανθεκτικές σε πολύ μολυσματικά ή εξουδετερωτικά αντισώματα (nAb).
(*) Η συγκλίνουσα εξέλιξη σχετίζεται με την ανεξάρτητη εμφάνιση μιας ή περισσοτέρων μεταλλάξεων που μοιράζονται κοινά σε αρκετές ιογενείς παραλλαγές
Προοίμιο
Αυτή τη στιγμή υπάρχει μεγάλη σύγχυση ως προς την αποτελεσματικότητα των εμβολίων Covid-19 με πολλές αντιφατικές αναφορές που κυκλοφορούν στη βιβλιογραφία και στα κοινωνικά μέσα. Αυτό από μόνο του παρέχει πιθανώς τις πιο πειστικές αποδείξεις ότι η κατάσταση της πανδημίας εξελίσσεται γρήγορα και αυτή τη στιγμή μεταβαίνει σε ένα είδος «γκρίζας» ζώνης. Μια πανδημία τυπικά θεωρείται πολύ δυναμικό γεγονός (μέχρι να συγχωνευθεί σε μια ενδημική κατάσταση). Ωστόσο, η εξελικτική δυναμική αυτής της πανδημίας Covid-19 έχει πλέον διαμορφωθεί με ανθρώπινη παρέμβαση με τρόπο εντελώς πρωτοφανή. Γνωρίζουμε για το αποτέλεσμα μιας φυσικής πανδημίας, αλλά δεν γνωρίζουμε καθόλου για το αποτέλεσμα της συνεχιζόμενης πανδημίας, καθώς η τελευταία έχει γίνει πλέον «πανδημία παραλλαγών»
Από όσα ακολουθούν παρακάτω (και τα οποία αποτελούν μια σύνοψη των ευρημάτων των μοριακών/ γονιδιωματικών επιδημιολόγων που έθεσα σε ένα ευρύτερο πλαίσιο), υπάρχει ωστόσο μια βεβαιότητα, η οποία είναι ότι οι παραλλαγές του Sars-CoV-2 εξελίσσονται ραγδαία σε απάντηση στη φυσική πίεση ανοσολογικής επιλογής που βιώνουν. Η ανάλυση φυσικής επιλογής με βάση τη φυλογενετική δείχνει ότι ένα σημαντικό ποσοστό της πίεσης της ανοσολογικής επιλογής που ασκείται κατά τη διάρκεια αυτής της πανδημίας κατευθύνεται στην πρωτεΐνη Sars-CoV-2 spike (S), η οποία στοχεύεται από τα εμβόλια. Στο ταξίδι τους για προσαρμογή στο περιβάλλον ξενιστή εξουδετερωτικών αντισωμάτων (nAbs), οι παραλλαγές εκμεταλλεύονται περαιτέρω την εξελικτική τους ικανότητα να ξεπεράσουν αυτήν την ανοσολογική πίεση σε επίπεδο πληθυσμού που κατευθύνεται από το S.
Ως εκ τούτου, σε ένα δεδομένο περιβάλλον εμβολιασμού εν μέσω της συνεχιζόμενης πανδημίας, η επιτυχία των εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού θα εξαρτηθεί σε μεγάλο βαθμό από την εξελισσόμενη επικράτηση όλο και πιο προβληματικών παραλλαγών. Εναλλακτικά, οι S-directed ανοσολογικές παρεμβάσεις που φαίνονται αποτελεσματικές σε ένα εμβολιασμό σ΄αυτό το στάδιο αυτής της πανδημίας ενδέχεται να μην λειτουργούν τόσο καλά όταν εφαρμόζονται σε άλλο περιβάλλον εμβολιασμού είτε όταν εφαρμόζονται σε άλλο στάδιο της τρέχουσας πανδημίας. Η παρατήρηση ότι η αποτελεσματικότητα των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού, όπως εκτιμήθηκε κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής, συχνά εξελίσσεται πολύ διαφορετικά μεταξύ χωρών ή περιοχών, επομένως, δεν προκαλεί έκπληξη.
Μόνο όταν η επιλεκτική ανοσολογική πίεση σε επίπεδο πληθυσμού θα κορυφωθεί, οι παραλλαγές και, ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα αυτών των εκστρατειών θα αρχίσουν να συγκλίνουν παγκοσμίως στο ίδιο τελικό σημείο, το οποίο είναι η «αντίσταση» στα εμβόλια. Μόνο σε αυτό το τελικό σημείο όλες οι εκτιμήσεις για την υποτιθέμενη «αποτελεσματικότητα» αυτού του πειράματος θα είναι ομόφωνες και συνεπείς.
Το πότε ακριβώς θα συμβεί αυτό εξακολουθεί να υπόκειται σε εικασίες.
Ωστόσο, καθώς η πίεση της ανοσολογικής επιλογής στον παγκόσμιο πληθυσμό αυξάνεται «μαζικά» και το σύνολο των φυσικώς επιλεγμένων S-directed μεταλλάξεων μαζί με την πλαστικότητά τους επεκτείνονται δραματικά, μπορεί κανείς εύλογα να αναμένει ότι η έκδοση μιας υπερπαραλλαγής (supervariant) ικανής να αντισταθεί S-specific Abs θα κατακρημνιστεί έτσι ώστε να προκύψει μέσα στους επόμενους μήνες. Όταν εισαχθούν εμβόλια δεύτερης γενιάς, ο ιός θα οικοδομηθεί μόνο πάνω σε αυτό το ευέλικτο υπόβαθρο των μεταλλάξεων που κυκλοφορούν για να παρακάμψει γρήγορα την ανοσολογική πίεση που θα συνεχίσει να ασκεί ο επανεμβολιασμένος πληθυσμός στην πρωτεΐνη S.
“Το πιο σημαντικό ζήτημα εδώ δεν είναι το αν προκύψει ποτέ αυτή η συγκεκριμένη” σούπερ παραλλαγή “…” (1)
Είναι απίστευτο πώς οι αρχές δημόσιας υγείας (PHA) υστερούν όταν πρόκειται για την κατανόηση της εξελικτικής ικανότητας του Sars-CoV-2. Η μήπως και οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής απλώς αγνοούν τις παρατηρήσεις που έγιναν από μοριακούς επιδημιολόγους παγκόσμιας κλάσης;
(Εκτός ελαν συμβαίνει κάτι άλλο εδώ. Εάν κάνουμε τα εμβόλια για τα εμβόλια και όχι για την Covid-19 και τις μεταλλάξεις της. Δηλαδή εάν τα εμβόλια είναι κατά κάποιο τρόπο “αυτοτελή” και “αυθύπαρκτα”.
Πώς μπορούν να δικαιολογήσουν ενδεχομένως μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού υπό το φως όλων των επιστημονικών επιχειρημάτων που υποδεικνύουν την υψηλή πιθανότητα ότι αυτές οι εκστρατείες θα επιταχύνουν μόνο την ιική αντίσταση στα εμβόλια Covid-19;
Γιατί οι επιστήμονες που φέρνουν όλα αυτά τα στοιχεία στο ΧΑΡΤΙ δεν τα φέρνουν στον ΠΙΝΑΚΑ;
Πώς μπορούν να προβλέπουν ότι αυτή η πανδημία πρόκειται να εξελιχθεί ακόμη και σε μια προβληματική Volatile Organic Compounds (VOCs) και να σωπαίνουν; Γιατί δεν δημιουργούν ένα φόρουμ ανεξάρτητων, έμπειρων εμπειρογνωμόνων που παρέχουν αδιαμφισβήτητα και ομόφωνα αποδεδειγμένα στοιχεία ότι η ρητορική που προτείνεται από τον ΠΟΥ και τις εθνικές υγειονομικές αρχές είναι επιστημονικά λανθασμένη;
Δεν συνειδητοποιούν ότι η σιωπή για τη συνεχιζόμενη καταστροφική -η οποία προς το παρόν είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό κρυμμένη – εξέλιξη της πανδημίας θα προσφέρει μόνο περισσότερα πυρομαχικά στις κυβερνήσεις για να επεκτείνουν τις μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού τους, ώστε να φτάσουν όσο το δυνατόν υψηλότερα ποσοστά κάλυψης εμβολίων στον πληθυσμο?
Γιατί, αφενός, οι μοριακοί επιδημιολόγοι θεωρούν σοβαρά ότι η αντίσταση στα εμβόλια μπορεί να εμφανιστεί ως αποτέλεσμα της ταχείας αύξησης της ανοσολογικής πίεσης S-directed στον πληθυσμό, αλλά από την άλλη δεν χτυπάνε το κώδωνα του κινδύνου;
Πώς μπορούν να αναγνωρίζουν την επίδραση των αναδυόμενων ιογενών παραλλαγών στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων Covid-19 χωρίς να επισημαίνουν ανοιχτά τον κίνδυνο ότι τα εμβόλια που δεν εμποδίζουν τη μετάδοση του ιού θα διαμορφώσουν περαιτέρω τη δυναμική εξέλιξης των παραλλαγών του ιού;
Πώς μπορούν να αναγνωρίσουν ότι η θεραπεία με βάση το αντίσωμα (Ab) (π.χ. ανάρρωση στο πλάσμα και μονοκλωνικές θεραπείες Ab) σε ανοσοκατεσταλμένους, χρόνια πάσχοντες ασθενείς προάγει τη μακροχρόνια εξάπλωση του ιού και μπορεί να οδηγήσει στη διάδοση παραλλαγών που μεταφέρουν μεταλλάξεις Ab διαφυγής ενώ αγνοούν η πιθανότητα παρόμοιου αποτελέσματος να συμβεί όταν ο μαζικός εμβολιασμός επιτρέπει σε ολόκληρο τον πληθυσμό να ασκεί πίεση ανοσολογικής επιλογής στην ίδια ανοσοκυρίαρχη πρωτεΐνη Sars-CoV-2 S (δηλαδή, όταν μεγάλος αριθμός ατόμων εμβολιάζεται ενώ εκτίθεται στον ιό έχοντας πριν αναπτύξει μια πλήρη απάντηση Ab);
Δεν μπορεί να μην καταλαβαίνουν τις καταστροφικές συνέπειες που θα συνεπαγόταν η αντίσταση του ιού στα εμβόλια Covid-19! Δεν μπορεί να μην έχουν διδαχθεί ότι η κινητική της φυσικής επιλογής των μεταλλάξεων διαφυγής του ανοσοποιητικού συστήματος είναι πολύ πιο αργή (ή ακόμη και ανύπαρκτη όπως στην περίπτωση της πανδημίας γρίπης του 1918!) λόγω φυσικής ανοσίας.
Η μήπως δεν συνειδητοποιούν ότι ο τύπος ανοσολογικής προετοιμασίας μετά από φυσική μόλυνση Sars-CoV-2 είναι πολύ διαφορετικός από αυτόν που προκύπτει από την προφυλακτική ανοσοποίηση με εμβόλια με βάση το S;
Είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι δεν θα μπορούσαν να κατανοήσουν γιατί υπό συνθήκες φυσικής ιογενούς μόλυνσης και μετάδοσης κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας, οι πιθανότητες για πρόσφατα μολυσμένα, ανοσολογικά ουδέτερα ή προηγουμένως μολυσμένα άτομα να μολυνθούν ξανά με φόντο υποβέλτιστα S-ειδικά Abs είναι χαμηλότερο από ό, τι για τα εμβολιασμένα άτομα που εκτίθενται στο Sars-CoV-2 ενώ δεν είναι οπλισμένοι με αρκετά υψηλό titer of full-fledged S-specific Abs.
Με άλλα λόγια, εάν οι μοριακοί επιδημιολόγοι συνειδητοποιούσαν μόνο ότι η πίεση επιλογής του ανοσοποιητικού συστήματος που ασκείται από τους S-directedAbs εμφανίζονται πολύ λιγότερο συχνά κατά τη διάρκεια μιας φυσικής πανδημίας από ό, τι κατά τη διάρκεια εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού, πιθανότατα θα συγκαταλέγονταν στους καλύτερους επιστήμονες στη γη για να προειδοποιήσουν ενάντια στην υψηλή πιθανότητα αυτός ο ιός να εξελίξει την ανοσοαποφυγή και, τελικά, να αντισταθεί στα εμβολιαστικά nAbs ως αποτέλεσμα μαζικού εμβολιασμού. Εν πάση περιπτώσει, όλοι αναγνωρίζουν την ανάγκη για προσεκτική συστηματική παρακολούθηση της τρέχουσας εξελικτικής ανοσολογικής διαφυγής, η οποία μεταφράζεται επί του παρόντος σε μια ενισχυμένη επέκταση παραλλαγών που περιλαμβάνουν μεταλλάξεις που συγκλίνουν περαιτέρω καθώς συνεχίζουν να προσαρμόζονται στην αυξανόμενη ανοσία του πληθυσμού γενικά και στους ειδικούς S-specificAbsειδικότερα (1).
Αν και πληθυσμιακές ομάδες που ασκούν εκλεκτική S-directed ανοσολογική πίεση, (δηλαδή, όλο και περισσότερο αποτελούνται από εμβολιασμένους!) παρέχουν ένα έδαφος αναπαραγωγής για μεταλλάξεις ανοσολογικής διαφυγής που σχετίζονται με S, οι υγειονομικές αρχές φαίνεται να μην παρακολουθούν πλέον τον ιό και τον γενετικό χαρακτηρισμό των ιικών δειγμάτων υγιή ή με ελαφρά συμπτώματα εμβολιασμένα άτομα. Αυτό είναι, φυσικά, εξαιρετικά προβληματικό καθώς ακόμη και οι ασυμπτωματικοί εμβολιασθέντες είναι γνωστό ότι μεταδίδουν τον ιό και έχουν πλέον μεγαλύτερη ελευθερία κινήσεων και τηρούν λιγότερο τα μέτρα κοινωνικής απόστασης. Με αυτόν τον τρόπο, επί του παρόντος έχουμε σε μεγάλο βαθμό άγνοια της πραγματικής κατάστασης γύρω από την κατανομή νέων παραλλαγών και την ταχύτητα με την οποία εξαπλώνονται στον πληθυσμό. Ωστόσο, οι επιδημιολόγοι δεν υψώνουν τη φωνή τους για να τερματίσουν αυτή τη σοβαρή αμέλεια της δημόσιας υγείας, παρόλο που φαίνεται να διαφωνούν με αυτήν την πρακτική: «Καθώς οι αντιγονικά διαφορετικές παραλλαγές συνεχίζουν να εμφανίζονται, θα καταστεί απαραίτητη η τακτική συλλογή δειγμάτων ορού από εμβολιασμένα άτομα και από άτομα που έχουν μολυνθεί με παραλλαγές κυκλοφορίας γνωστής αλληλουχίας »(3) · και περαιτέρω: «Ο καθορισμός αυτών των δυναμικών και η πιθανή επίδρασή τους στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων, θα απαιτήσει παρακολούθηση μεγάλης κλίμακας της εξέλιξης του SARS-CoV-2 και ανοσία του ξενιστή για μεγάλο χρονικό διάστημα» (4).
Εν τω μεταξύ, ο ΠΟΥ και οι «ειδικοί» σύμβουλοί του εξακολουθούν να κηρύττουν τη γελοία καραμέλα ότι όσο περισσότερο εμβολιάζουμε, τόσο λιγότερο μπορεί να αναπαραχθεί ο ιός και, ως εκ τούτου, τόσο μικρότερος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης VoC και επικράτησης στον ιικό πληθυσμό. Είναι αυτή η καραμέλα του μαζικού εμβολιασμού που οδηγεί τους PHA να καταλήξουν στο συμπέρασμα ότι η παρακολούθηση της λοίμωξης από ιούς στους εμβολιασμένους έχει καταστεί ξεπερασμένη;
Πρόκειται για την απλοϊκή ερμηνεία της δυναμικής μετάδοσης του ιού η οποία εφαρμόζεται μόνο σε συνθήκες ουδέτερης γενετικής μετατόπισης που συμβαίνουν κατά την πρώιμη φάση μιας πανδημίας, δηλαδή σε πληθυσμό από ανοσολογικά μη ευαίσθητα υποκείμενα που δεν ασκούν σημαντική θετική πίεση on the virus prior to its host-to-host transmission (2).
Ωστόσο, σε αυτό το στάδιο της πανδημίας, όπου μια πληθώρα παραλλαγών, συμπεριλαμβανομένων αρκετών VoCs, κυκλοφορούν ήδη, η πραγματική παγκόσμια ανησυχία για την υγεία δεν αφορά πλέον την πιθανότητα εμφάνισης μιας ακόμη προβληματικής παραλλαγής, αλλά μάλλον τη συνεχιζόμενη πίεση επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού που οδηγεί τώρα σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις που προκαλούν ανησυχία να επεκταθούν σε επιπολασμό. Η αγνόηση των θετικών σημάτων επιλογής που παρατηρούνται όλο και περισσότερο εντός των nAb-binding S domains οδηγεί αναπόφευκτα σε μια υποτίμηση του εξελικτικού δυναμικού του Sars-CoV-2 να ξεφύγει από αυτά τα nAbs (2). Ωστόσο, αντί για τη διερεύνηση των συνθηκών που διέπουν αυτή την ισχυρή θετική πίεση επιλογής, οι PHA κάνουν ό, τι μπορούν για να κάνουν τους ανθρώπους να πιστεύουν ότι ο μαζικός εμβολιασμός θα σταματήσει τη μετάδοση αυτών των παραλλαγών, θα οδηγήσει σε ασυλία αγέλης και, ως εκ τούτου, θα σταματήσει την πανδημία. Επί του παρόντος δεν υπάρχει κανένα επιστημονικό επιχείρημα ή αιτιολογία για να υποστηριχθεί οποιαδήποτε από αυτές τις δηλώσεις.
Αντίθετα, πολυάριθμες αναφορές για σημαντικές λοιμώξεις σε εμβολιασμένα άτομα αποδεικνύουν σαφώς ότι όσοι δεν έχουν ανοσοποιηθεί έναντι του Sars-CoV-2 έχουν μόνο έμμεση προστασία από τα εμβόλια (5, 14). Η καραμέλα ότι ο μαζικός εμβολιασμός θα συμβάλει τουλάχιστον στον έλεγχο της πανδημίας είναι απολύτως ασυμβίβαστη με τις επιστημονικές γνώσεις που έχουν συλλέξει οι μοριακοί επιδημιολόγοι. Ενώ η ανάλυση φυσικής επιλογής με βάση τη φυλογενετική είναι μια καθιερωμένη μέθοδος για τη μελέτη της εξελικτικής προσαρμογής στην ενισχυμένη ανοσολογική πίεση του ξενιστή, οι PHA δεν φαίνεται να εντυπωσιάζονται από δεδομένα που υποδηλώνουν έντονα την πίεση της ανοσολογικής επιλογής που προκύπτει από ανθρώπινες παρεμβάσεις που στοχεύουν στις Sars-CoV- 2 ακίδες πρωτεΐνης. Τα ευρήματα αυτής της ανάλυσης δείχνουν ότι μόλις επιτευχθεί ένα ορισμένο όριο μολυσματικής πίεσης, ένας επαρκής αριθμός ατόμων θα φιλοξενήσει κυρίαρχες μεταλλάξεις που θα μπορούσαν στη συνέχεια να εξαπλωθούν σε ολόκληρο τον πληθυσμό, υπό την προϋπόθεση ότι ασκείται θετική πίεση ανοσολογικής επιλογής από ένα σημαντικό μέρος του πληθυσμού ( 1).
Ορισμένα VoC έχουν ήδη παρατηρηθεί πριν ξεκινήσουν οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού. Επειδή αναπαράγονται πιο αποτελεσματικά στον πληθυσμό, αυτές οι αντιγονικά διαφορετικές παραλλαγές-μεταλλαξεις αναφέρονται ως «πιο μολυσματικές παραλλαγές». Προκειμένου να προσαρμοστούν στην αυξημένη πίεση που ασκείται από την αυξανόμενη ασυλία του πληθυσμού, οι παραλλαγές ενσωματώνουν πλέον όλο και περισσότερες μεταλλάξεις που συγκλίνουν σε συγκεκριμένες θέσεις εντός της περιοχής δέσμευσης υποδοχέα (RBD) του ιού και προσδίδουν αντίσταση σε πολλαπλά S-directed Abs (1). Η συνεχιζόμενη συγκλίνουσα εξέλιξη των μεταλλάξεων διαφυγής του ανοσοποιητικού μπορεί να συνοδεύεται από κόστος προσαρμογής νέων παραλλαγών για όσο διάστημα η συνεισφορά του πληθυσμού που ασκεί εκλεκτική ανοσολογική πίεση δεν είναι αρκετά υψηλή για να καταστεί δυνατή η αυξημένη διάδοσή του ξενιστή στον πληθυσμό. Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ωστόσο, ότι πολλαπλές διακριτές μεταλλάξεις σημείων μπορούν η καθεμία να αποφύγει ένα πλήθος εξουδετερωτικών Abs (2). Αυτό θα εξηγούσε ήδη γιατί πολύ λίγες μεταλλάξεις (π.χ., εντός του RBD) θα μπορούσαν ήδη να οδηγήσουν σε πλήρη αντίσταση στα εμβολιακά Abs. Σε αυτό το στάδιο της πανδημίας, οι μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη S που επηρεάζουν τα Abs που εξουδετερώνουν είναι ήδη παρούσες σε σημαντικές συχνότητες στον παγκόσμιο ιικό πληθυσμό και αποδεικνύονται επεκτεινόμενες παραλλαγές που εμφανίζουν όλο κι υψηλότερο επίπεδο αντοχής στα ειδικά S-Abs του εμβολίου( 3). Με άλλα λόγια, γίνεται όλο και πιο προφανές ότι οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής του Sars-CoV-2 προσαρμόζονται στην αυξανόμενη ασυλία του πληθυσμού και βελτιώνονται στη μεταδοτικότητα με σταδιακή απόκτηση νέων μεταλλάξεων (όπως φαίνεται, για παράδειγμα, από την πρόσφατη επέκταση της Delta plus παραλλαγής σε πολλές χώρες)
Όλα τα παραπάνω εξηγούν ήδη γιατί η «επιτυχία» όπως διακηρύχθηκε από τον ΠΟΥ και άλλες υγειονομικές αρχές και τους ειδικούς συμβούλου τους σχετίζεται απλώς με βραχυπρόθεσμες εκτιμήσεις των ποσοστών νοσηρότητας, νοσηλείας και θνησιμότητας. Ωστόσο, τα δεδομένα που δημοσιεύτηκαν από μοριακούς/ γονιδιωματικούς επιδημιολόγους που αναλύουν τη συνεχιζόμενη προσαρμογή του Sars-CoV-2 στις εξελισσόμενες δυνάμεις ανοσολογικής επιλογής που παίζουν σε αυτήν την πανδημία των παραλλαγών του Sars-CoV-2 φαίνεται να δείχνουν ότι οι διαφημισμένη «επιτυχία» των Αρχών Δημόσιας Υγεία δεν θα διαρκέσουν πολύ. Αυτό συμβαίνει επειδή οι PHA και οι συμβουλευτικοί εμπειρογνώμονες τους αγνοούν ότι οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας παραλλαγών δεν καταφέρνουν να μειώσουν τον αριθμό των ενεργών λοιμώξεων σε επίπεδο αρκετά χαμηλό για να αποτρέψουν τη φυσική επιλογή μεταλλάξεων ανοσολογικής διαφυγής (δηλαδή, ακόμη και διπλή ή τριπλή μετάλλαξη) και περιορίζουν την προσαρμογή τους σε μια σταθερά αυξανόμενη πίεση ανοσολογικής επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού, ανεξάρτητα από την ταχύτητα με την οποία πραγματοποιούνται αυτές οι εκστρατείες. Η καραμέλα τους ότι η επιτάχυνση των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού θα αποτρέψει τον ιό από την εξέλιξη παραλλαγών που διαφεύγουν της ανοσίας που προκαλείται από το εμβόλιο είναι, επομένως, απλά λάθος. Δεδομένου ότι όλα τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 που εφαρμόζονται σε αυτό το πρόγραμμα μαζικού εμβολιασμού θα συμβάλουν στην αύξηση της πίεσης επιλογής του ανοσοποιητικού συστήματος και τελικά θα παρέχουν μεταλλάξεις ικανές να αποφύγουν τα S-specific Abs -ειδικά ανάμεσα στον εμβολιασμένο πληθυσμό- ούτε ασυλία αγέλης ούτε εξάλειψη θα μπορούσε να συμβεί.
Συμπερασματικά: Δεν υπάρχει περίπτωση οι τρέχουσες φαρμακευτικές επιλογές (μαζικός εμβολιασμός) και οι μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις να αποτρέψουν τη διάδοση περισσότερων μολυσματικών παραλλαγών (από εκείνων που έχουν ήδη επιλεγεί πριν από την έναρξη εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού, πιθανώς ως αποτέλεσμα της ευρείας εφαρμογής αυστηρών μέτρων πρόληψης λοιμώξεων ) ή παραλλαγές που περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις ανθεκτικές σε nAb που σχετίζονται με RBD. Αντίθετα, όλα τα στοιχεία από τη μοριακή επιδημιολογία δείχνουν ότι η συνεχιζόμενη μετατόπιση των δυνάμεων φυσικής επιλογής που ασκείται από τον πληθυσμό στις μεταλλάξεις Sars-CoV-2 πρόκειται απλώς να επιταχύνει την επιλογή και τη διάδοση πιο προβληματικών παραλλαγών ανησυχίας. Δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι τα αυξανόμενα ποσοστά κάλυψης εμβολίων στον παγκόσμιο πληθυσμό θα συμβάλλουν περαιτέρω στην εξελικτική ικανότητα του Sars-CoV-2 για προσαρμογή σε όλο υψηλότερη πίεση ανοσολογικής επιλογής S-directed έως ότου επιτευχθεί πλήρης αντοχή στο εμβόλιο.
Υπάρχουν τώρα πειστικά στοιχεία ότι σύνολα συγκλινουσών μεταλλάξεων (η συγκλίνουσα εξέλιξη σχετίζεται με την ανεξάρτητη εμφάνιση μιας ή περισσοτέρων μεταλλάξεων που μοιράζονται κοινά σε αρκετές ιογενείς παραλλαγές) που έχουν προκύψει στο πλαίσιο των VoCs εξελίχθηκαν ως απάντηση στο μεταβαλλόμενο ανοσοποιητικό προφίλ του πληθυσμού. Έχει θεωρηθεί ότι η συγκλίνουσα εξέλιξη των μεταλλάξεων συμβαίνει κυρίως σε άτομα που έχουν μολυνθεί προηγουμένως ή ως αποτέλεσμα χρόνιων λοιμώξεων (15-20). Ωστόσο, τα εμβολιασμένα άτομα είναι πολύ πιο επιρρεπή στο να αναπαράγουν παραλλαγές ιικής ανοσολογικής διαφυγής από τα μη εμβολιασμένα φυσικά μολυσμένα άτομα. Γιατί;
Σε άτομα ανοσολογικά μη ανοσοποιημένα, το υπέρτατο σημείο αντιγραφής και αποβολής του ιού συμβαίνει πολύ πριν εμφανιστούν οι αντισωματικές αντιδράσεις του ξενιστή. Αυτό ήδη υποδηλώνει ότι η ανοσοαπόκριση του ξενιστή είναι μη-ανοσοποιημένη, S-ορο-αρνητικά άτομα (δηλ., Συμπεριλαμβανομένων προηγουμένως ασυμπτωματικά μολυσμένων ατόμων που έχασαν τους βραχύβιους S-Abs Abs) δεν ασκεί σημαντική ανοσολογική πίεση στον ιό (** ). Από την άλλη πλευρά, οι περισσότερες χώρες ξεκίνησαν τις εκστρατείες εμβολιασμού τους πριν ένα σημαντικό μέρος του πληθυσμού αποκτήσει ανοσία από φυσική μόλυνση. Είναι, συνεπώς, λογικό να ισχυριστούμε ότι όχι η φυσική μόλυνση ή μετάδοση αλλά η ευρεία εφαρμογή εμβολίων γίνεται τώρα η κύρια αιτία της πίεσης εξελικτικής επιλογής στην επέκταση του ιού. Αυτό ήδη υποδηλώνει ότι οι παραλλαγές διαφυγής του ανοσοποιητικού εξαπλώνονται τώρα γρήγορα σε πολλά μέρη του κόσμου. Είναι δίκαιο να υποθέσουμε ότι όσο πιο διαδεδομένη είναι η παρουσία εμβολιαστικών A-Abs στον παγκόσμιο πληθυσμό, τόσο περισσότερο θα αυξάνεται το ποσοστό εξελικτικής ανοσοαποφυγής από την ανοσολογική πίεση των σωματικών υγρών που κατευθύνεται από το S.
Η συχνή εμφάνιση υποβέλτιστης πίεσης ανοσολογικής επιλογής που ασκείται από εμβολιασμένους που εκτίθενται στον ιό στην πρωτεΐνη αιχμής Sars-CoV-2 θα παρέχει παραλλαγές που είναι ικανές να αποφύγουν τα ειδικά εμβολιαστικά Abs S με ένα εκλεκτικό πλεονέκτημα μετάδοσης. Όπως ήδη αναφέρθηκε σε προηγούμενες συνεισφορές μου, η μη βέλτιστη ανοσολογική πίεση που κατευθύνεται από το S εμφανίζεται σε ασυμπτωματικά μολυσμένους εμβολιασμένους που βρίσκονται ακόμη στη διαδικασία να αυξήσουν τις αποκρίσεις του Ab ή να έχουν ανώριμα S-ειδικά Abs (π.χ. μεταξύ 1ης και 2ης ένεσης 2δόσεων εμβόλιο) ή των οποίων τα εμβολιακά Abs είναι χαμηλά σε τίτλο και/ ή δεν είναι πλήρως λειτουργικά ως αποτέλεσμα μιας ανοσολογικής κατάστασης της υγείας.
(**) Υπάρχουν δύο σημαντικές εξαιρέσεις.
1. Εάν ο αριθμός των ενεργών λοιμώξεων είναι πολύ υψηλός (π.χ. λόγω υπερπληθυσμού και κακών κανόνων υγιεινής), η δεξαμενή ατόμων που είναι φυσικά ευαίσθητα στη νόσο Covid-19 εξαντλείται γρήγορα. Αυτό θα παρέχει τώρα ένα πλεονέκτημα μετάδοσης σε πιο μολυσματικές παραλλαγές που φιλοξενούν μεταλλάξεις ανοσολογικής διαφυγής που είναι ικανές να αντέξουν την εκλεκτική κατευθυνόμενη S ανοσολογική πίεση που ασκείται από τους βραχύβιους Abs σε άτομα που είχαν προσβληθεί προηγουμένως ασυμπτωματικά. Όταν η μολυσματική πίεση είναι υψηλή, η πιθανότητα να μολυνθούν ξανά οι τελευταίοι λίγο μετά την αρχική μόλυνσή τους θα αυξηθεί και έτσι θα αυξηθεί η πιθανότητα επέκτασης πιο μολυσματικών παραλλαγών.
2. Ομοίως, η επιλεκτική ανοσολογική πίεση θα είναι σημαντική σε περίπτωση που αυστηρά μέτρα πρόληψης της μόλυνσης που στοχεύουν στον έλεγχο της πανδημίας έχουν εγκατασταθεί με φόντο μια αρκετά υψηλή μολυσματική πίεση. Υπό τέτοιες συνθήκες, η μετάδοση του ιού σε φυσικά ευαίσθητα άτομα παρεμποδίζεται και ένας παρόμοιος τύπος πιο μολυσματικών παραλλαγών μπορεί να αποκτήσει πλεονέκτημα μετάδοσης όταν εκτίθεται σε υποβέλτιστες S-ειδικές αποκρίσεις χυμών του σώματος σε άτομα που είχαν μολυνθεί προηγουμένως ασυμπτωματικά.
Τι καθορίζει τον χρόνο που απαιτείται για την αντίσταση του Sars-CoV-2 σε εμβολιακά Abs(αντισώματα) σε πληθυσμιακό επίπεδο;
Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η στοχευμένη με RBD πίεση επιλογής του ανοσοποιητικού που ασκείται σε φόντο προηγουμένως επιλεγμένων μεταλλάξεων που επιτρέπουν αυξημένη ιογενή μολυσματικότητα θα επιταχύνει τη φυσική επιλογή νέων μεταλλάξεων που διαφεύγουν του nAb. Ως εκ τούτου, η κυκλοφορία πιο μολυσματικών παραλλαγών του ιού είναι πιθανό να επιταχύνει τη συγκλίνουσα εξέλιξη μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένων τέτοιων που επιτρέπουν την αντίσταση του ιού στην ανοσία που προκαλείται από τα αντισώματα που προκαλούνται από τα εμβόλια.
Κατά κανόνα, ο χρόνος για την ανάπτυξη αντοχής σε αντι-εμβόλια σε επίπεδο πληθυσμού εξαρτάται από>
1. Το πλεονέκτημα μετάδοσης ή φυσικής κατάστασης της παραλλαγής ανθεκτικής στα nAb (2). Αυτός ο παράγοντας εξαρτάται τόσο από το μέγεθος της πίεσης επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού όσο και από το εγγενές εξελικτικό κόστος ικανότητας. Όσο υψηλότερο είναι το σχετικό ποσοστό ατόμων με nAbs σε ένα δεδομένο επίτοπο (δηλαδή, όσο πιο ευρέως στοχεύεται ένας δεδομένος επίτοπος) και όσο μικρότερο είναι το εγγενές κόστος εξελικτικής ικανότητας (δηλαδή, πιο αποτελεσματική η «μολυσματική» λειτουργία του μεταλλαγμένου επιτόπου), τόσο υψηλότερο είναι το πλεονέκτημα μετάδοσης της ανθεκτικής σε nAb παραλλαγής και ως εκ τούτου, τόσο πιο γρήγορα ο μεταλλαγμένος επίτοπος θα δημιουργήσει αντίσταση στα nAbs που το στοχεύουν. Στην περίπτωση των εμβολίων, ωστόσο, η αντίσταση θα απαιτήσει συνδυασμό πολλαπλών μεταλλάξεων που στοχεύουν σε RBD. Αυτό είναι που προκαλεί επί του παρόντος σε πολλές χώρες μια ύπουλη περίοδο πανδημίας, καθώς χρειάζεται περισσότερος χρόνος για να αποκτήσει ο ιός συνδυασμό πολλαπλών μεταλλάξεων για να ξεπεράσει την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο παρά την ευρεία πίεση της ανοσολογικής επιλογής (αποκαλούμενη χρόνος «fitness valley-cross»;
2. Η πλήρης αντίσταση στα εμβόλια μπορεί να συμβεί μόνο μέσω ενδιάμεσων σταδίων όπου οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής εξελίσσονται προοδευτικά για να ενσωματώσουν πρόσθετες μεταλλάξεις που απαιτούνται για να επιτευχθεί τελικά πλήρης αντίσταση στο εμβόλιο. Όσο το αποκτημένο υποσύνολο μεταλλάξεων δεν αρκεί για να ξεφύγει από την ανοσολογική πίεση σε επίπεδο πληθυσμού που προκαλείται από το εμβόλιο, το συνολικό κόστος μετάδοσης ή φυσικής κατάστασης από τις μεταλλάξεις ανοσολογικής διαφυγής θα είναι υψηλότερο από το συνολικό πλεονέκτημα μετάδοσης ή φυσικής κατάστασης που παρέχεται από την πίεση επιλογής που ασκείται από την αυξανόμενη επικράτηση των nAbs στον πληθυσμό.
3. Το ποσοστό μετάλλαξης (2). Αυτός ο παράγοντας εξαρτάται τόσο από τη μολυσματική ιική πίεση όσο και από την εγγενή μεταβλητότητα του ιού. Όσο υψηλότερος είναι ο ρυθμός μετάλλαξης, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα εμφάνισης ενός συνδυαστικού υποσυνόλου μεταλλάξεων που απαιτούνται για την πλήρη αντίσταση στο εμβόλιο. Οι ιογενείς παραλλαγές μπορεί ακόμη και να φιλοξενούν μεταλλάξεις εκτός της πρωτεΐνης S που υπόκεινται σε φυσική επιλογή και έτσι οδηγούν σε αυξημένο ρυθμό μετάλλαξης (21).
Οι ενδιάμεσες παραλλαγές ανοσοδιαφυγής (δηλαδή, που φιλοξενούν μόνο ένα υποσύνολο των μεταλλάξεων που απαιτούνται για τη διαφυγή nAb) χαρακτηρίζονται από χαμηλότερο επίπεδο φυσικής κατάστασης. Ωστόσο, οι ταχείες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού που ξεκινούν με φόντο μια σχετικά υψηλή μολυσματική πίεση θα λειτουργήσουν ως μεσολαβητές στη σχετικά υψηλή πίεση ανοσολογικής επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού (καθώς τα ποσοστά κάλυψης του εμβολίου αυξάνονται αρκετά γρήγορα). Όλα αυτά θα επιταχύνουν την εξέλιξη των ενδιάμεσων παραλλαγών χαμηλότερης καταλληλότητας σε ανθεκτικές σε nAb παραλλαγές (π.χ. περίπτωση ΗΠΑ). Αντιστρόφως, όταν ξεκινά ένα πρόγραμμα μαζικού εμβολιασμού με χαμηλή μολυσματική πίεση, η μετάδοση των ενδιάμεσων παραλλαγών χαμηλότερης φυσικής κατάστασης θα είναι χαμηλή και θα χρειαστεί περισσότερος χρόνος για να δημιουργηθούν στον πληθυσμό ανθεκτικά σε nAb μεταλλάγματα (π.χ. περίπτωση Ισραήλ). Αυτό έχει παρακινήσει ορισμένους «ειδικούς» και υπεύθυνους χάραξης πολιτικής να επιταχύνουν τα συμπεράσματά τους σχετικά με την επιτυχία των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού, καθώς προσποιούνται ότι η πανδημία ελέγχεται όλο και περισσότερο!
Είναι λογικό να αναμένεται ότι η ευρεία παρουσία πλήρους εμβολιαστικού Abs για την S θα προκαλέσει τελικά την επικράτηση και την περαιτέρω επέκταση των ανθεκτικών σε εμβόλιο παραλλαγών στον ιικό πληθυσμό. Αυτό σημαίνει ότι οι τρέχουσες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού αναπόφευκτα θα συνεπάγονται πλήρη αντίσταση του Sars-CoV-2 σε όλα τα εμβόλια που στοχεύουν τον S-Covid-19 και, ως εκ τούτου, είναι πολύ πιθανό να οδηγήσουν σε ένα εντυπωσιακό κύμα μόλυνσης και ασθένειας στους εμβολιασμένους, ιδιαίτερα σε εκείνους που δεν έχουν αντιμετωπίσει προηγουμένως τη νόσο Covid-19.
Αρκεί να αναγνωρίσουμε ότι η συνεχιζόμενη συγκλίνουσα εξέλιξη των νέων παραλλαγών οδηγείται από την πίεση της φυσικής επιλογής για να καταλήξουμε στο συμπέρασμα ότι οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται στον πυρετό μιας πανδημίας προωθούν τώρα την επέκταση των παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής από τις οποίες τα εμβόλια τελικά δεν θα είναι πλέον ικανά να μας προστατεύσουν.
Ενώ τα παγκόσμια και αυστηρά μέτρα περιορισμού της μόλυνσης μπορεί τελικά να έχουν οδηγήσει σε επιλογή επιπέδου πληθυσμού πιο μολυσματικών παραλλαγών, τα αυξανόμενα ποσοστά κάλυψης εμβολίων είναι τώρα πιθανό να προωθήσουν την επιλογή πληθυσμιακών ιικών μεταλλάξεων που αποφεύγουν τα nAb.
Τα Viral VoCs που προκύπτουν αυθόρμητα ως αποτέλεσμα της αντιγραφής του ιού δεν μπορούν ξαφνικά να ξεπεράσουν τις γενεαλογίες που κυκλοφορούν σε πολλές διαφορετικές χώρες, εκτός εάν αποκτήσουν ανταγωνιστικό πλεονέκτημα. Μπορούν να αποκτήσουν τέτοιο πλεονέκτημα μόνο εάν οι περιβαλλοντικές συνθήκες στις οποίες εκτίθενται αλλάζουν με τρόπους που τους παρέχουν πλεονέκτημα μετάδοσης σε σύγκριση με τον ιό άγριου τύπου ή τα στελέχη/ παραλλαγές που κυκλοφορούσαν προηγουμένως.Επειδή ορισμένες μεταλλάξεις θα δώσουν στον ιό αυξημένη εγγενή ιογενή μολυσματικότητα, οι παραλλαγές του ιού που περιλαμβάνουν τέτοιες μεταλλάξεις θα επιλέγονται φυσικά όταν οι μεταβαλλόμενες συνθήκες στο περιβάλλον ξενιστή ασκούν πίεση στη ιογενή μολυσματικότητα. Με αυτόν τον τρόπο, μπορεί να διασφαλιστεί ο πολλαπλασιασμός και η επιβίωση του ιού. Εφόσον η πίεση επιλογής στη ιογενή μολυσματικότητα είναι ευρέως διαδεδομένη στον πληθυσμό, περισσότερες μολυσματικές παραλλαγές θα αποκτήσουν γρήγορα ένα πλεονέκτημα ικανότητας και θα επεκταθούν γρήγορα στον πληθυσμό.
Η κυριαρχία τέτοιων νέων ιογενών παραλλαγών είναι, επομένως, ενδεικτική της φυσικής επιλογής ενός ιού που είναι πιο μεταδοτική σε πληθυσμιακό επίπεδο.
Ωστόσο, όσο περισσότερο ο συνδυασμός των μεταλλάξεων που απαιτούνται για την ανοσολογική διαφυγή επηρεάζει την ιική ικανότητα, τόσο περισσότερο χρόνο θα χρειαστούν οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής για να φτάσουν σε αρκετά υψηλή μολυσματική πίεση στον πληθυσμό ή τόσο περισσότερη πίεση επιλογής ανοσίας θα πρέπει να ασκήσει το περιβάλλον ξενιστή για την αντιστάθμιση του εξελικτικού κόστους ικανότητας (βλ. επίσης παρακάτω). Κατά την ίδια λογική, είναι δίκαιο να συμπεράνουμε ότι οι πιο μολυσματικές ή ανθεκτικές σε nAb παραλλαγές θα επεκταθούν σε συχνότητα μετά την εισαγωγή τους σε χώρες όπου ο μαζικός εμβολιασμός έχει ήδη προχωρήσει αρκετά. Αυτές οι παραλλαγές είναι, πράγματι, καλά προσαρμοσμένες στην ευρεία πίεση ανοσολογικής επιλογής που έχει δημιουργηθεί στον πληθυσμό ως αποτέλεσμα μαζικού εμβολιασμού. Χάρη σε ένα εξαιρετικό έδαφος αναπαραγωγής, αυτές οι παραλλαγές θα αναπαράγονται τώρα πιο αποτελεσματικά από τα στελέχη που κυκλοφορούσαν προηγουμένως.
Είναι δίκαιο να ισχυριστούμε ότι όσο πιο διαδεδομένη είναι η παρουσία πλήρους εμβολιαστικού Abs, τόσο πιο εύκολα οι παραλλαγές θα αναπτύξουν αντοχή στα εμβόλια και τελικά θα προσαρμοστούν στο ανοσοποιητικό περιβάλλον στο οποίο εκτίθενται καθώς εξαπλώνονται στον πληθυσμό ξενιστή . Αυτό θα καταλήξει στο συμπέρασμα ότι οι τρέχουσες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού θα οδηγήσουν αναπόφευκτα σε πλήρη αντίσταση του Sars-CoV-2 σε όλα τα εμβόλια που στοχεύουν τον S-Covid-19. Αυτό είναι πολύ πιθανό να προκαλέσει γρήγορα αναζωπύρωση της λοίμωξης και της νόσου του Sars-CoV-2, ειδικά σε εμβολιασμένους. Όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, τα περιστατικά σοβαρής νόσου αναμένεται να είναι πιο συχνά μεταξύ των εμβολιασμένων που δεν είχαν προσβληθεί προηγουμένως από τη νόσο Covid-19.
Πώς μπορεί η ανθρώπινη συμπεριφορά ή τα μέτρα πρόληψης των λοιμώξεων να προωθήσουν τον πολλαπλασιασμό μεταλλάξεων στην ακίδα πρωτεΐνης Sars-CoV-2;
Το φυσικό περιβάλλον ξενιστή του Sars-CoV-2 μπορεί να δημιουργήσει πολλά εμπόδια που επηρεάζουν την ιική μεταδοτικότητα και επιβίωση. Η λήψη μέτρων πρόληψης λοιμώξεων ή ο υπερπληθυσμός είναι παραδείγματα καταστάσεων που απειλούν την εξάπλωση του ιού. Καθώς η μολυσματικότητα του Sars-CoV-2 διαμορφώνεται έντονα από τις φυσικοχημικές ιδιότητες της πρωτεΐνης αιχμής του, τα προαναφερθέντα εμπόδια θα ασκήσουν πίεση επιλογής στην πρωτεΐνη Sars-CoV-2 S και, ως εκ τούτου, μπορεί να συμβάλουν ουσιαστικά στη φυσική επιλογή μεταλλάξεων που επιτρέπουν ισχυρότερη συγγένεια σύνδεσης της πρωτεΐνης S για τον υποδοχέα Ace-2 των ανεκτικών κυττάρων. Για να προσαρμοστούν σε τέτοιους περιβαλλοντικούς περιορισμούς, οι ιογενείς παραλλαγές έχουν αποδειχθεί ότι εξελίσσονται ανεξάρτητα για να αποκτήσουν πολλαπλές μοναδικές αλλά και συγκλίνουσες μεταλλάξεις (1). Η συγκλίνουσα εξέλιξη των μεταλλάξεων που περιλαμβάνονται στα σχετιζόμενα με S, ανοσολογικά σχετικά γονίδια είναι απόδειξη της φυσικής επιλογής και απεικονίζουν την εξελικτική ικανότητα του Sars-CoV-2 να προσαρμόζεται στην S-στοχευμένη ανοσολογική πίεση.
Διάσημοι ειδικοί στη μοριακή επιδημιολογία διαπιστώνουν τώρα όλο και περισσότερο ότι η εμφάνιση και η συνεχής συγκλίνουσα εξέλιξη των παραλλαγών του Sars-CoV-2 συμπίπτει με μια σημαντική παγκόσμια μετατόπιση στο εκλεκτικό τοπίο Sars-CoV-2 (1). Καθώς αυτή η συνεχής μετατόπιση συμπίπτει επίσης με παγκόσμιες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού, τίθεται το ερώτημα εάν αυτές οι τρέχουσες εκστρατείες έχουν τη δυνατότητα να προωθήσουν τη σύγκλιση μεταξύ των εξελισσόμενων παραλλαγών. Αυτό οδηγεί στην ακόλουθη ερώτηση:
Ο μαζικός εμβολιασμός με τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 επιτρέπει στους πληθυσμούς να ασκούν πίεση επιλογής ανοσοκατευθυνόμενου S;
Αυτό είναι, πράγματι, ένα σημαντικό ερώτημα: Εάν ο μαζικός εμβολιασμός επιτρέπει στον εμβολιασμένο πληθυσμό να ασκεί πίεση ανοσολογικής επιλογής κατευθυνόμενη από το S, η πιθανότητα ότι τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 θα είναι σε θέση να ελέγξουν την πανδημία θα πρέπει να αμφισβητηθεί σοβαρά για την προσαρμοστική εξέλιξη των Sars -Οι παραλλαγές του CoV-2 έχουν ήδη αποδειχθεί ότι συμπίπτουν με επιδημικές εξάρσεις σε πολλά μέρη του κόσμου. Όπως ήδη αναφέρθηκε, τα περισσότερα – αν όχι όλα – τα προαναφερθέντα στοιχεία προκύπτουν άμεσα από τη σε βάθος έρευνα που διεξήχθη από διεθνώς αναγνωρισμένους μοριακούς επιδημιολόγους. Αυτοί οι ερευνητές αναγνωρίζουν ότι η αυξανόμενη πληθυσμιακή ανοσία και τα μέτρα δημόσιας υγείας μπορεί να περιπλέξουν τον έλεγχο της πανδημίας λόγω της θετικής επίδρασης επιλογής τους στις παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής.
Ωστόσο, δεν προβάλλουν καμία θεωρία ως προς τις υποκείμενες αιτίες αύξησης της ανοσίας που οδηγεί σε πλεονέκτημα μετάδοσης για μεταλλάξεις ανοσοδιαφυγής κατευθυνόμενες από την S, εκτός από άτομα που είναι χρόνια άρρωστα και διατηρούν παρατεταμένη αντιγραφή του ιού ως αποτέλεσμα ανεπαρκούς ανοσολογικού ελέγχου. Αυτό είναι πιθανώς ένας τομέας όπου οι μοριακοί επιδημιολόγοι θα πρέπει να συνεργαστούν με τους ανοσολόγους για να καταλάβουν, για παράδειγμα, ότι κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας άτομα που είχαν προσβληθεί από ασυμπτωματικούς λόγους μπορεί να μολυνθούν εκ νέου σε μια χρονική στιγμή όπου τα έμφυτα CoV-μη ειδικά Abs τους εξακολουθούν να καταστέλλονται από υποβέλτιστα S- συγκεκριμένα Abs (τα οποία απέκτησαν ως αποτέλεσμα της προηγούμενης ασυμπτωματικής λοίμωξης).
Το πιο σημαντικό, οι μοριακοί επιδημιολόγοι μπορεί να το βρουν χρήσιμο να μάθουν από τους εμβολιολόγους, καθώς μια καλύτερη κατανόηση του ανοσοποιητικού συστήματος με εμβόλια, σε σύγκριση με τη φυσική μόλυνση, θα μπορούσε να αποτελέσει μια πιο στοχευμένη παρακολούθηση μεταλλάξεων και παραλλαγών του ιού. Από αυτή την άποψη, είναι σημαντικό για αυτούς να κατανοήσουν ότι ο μαζικός εμβολιασμός στον πυρετό μιας πανδημίας, πολύ περισσότερο από τη φυσική μόλυνση των ατόμων με ανοσοκαταστολή, παρέχει μια πανοπλία των συνθηκών για τα άτομα να μολυνθούν ενώ φιλοξενούν μόνο μη βέλτιστα, ειδικά για το S Abs .
Η μη βέλτιστη διέγερση των ειδικών για το S Abs θα μπορούσε να οφείλεται σε μεμονωμένες ανεπάρκειες στην ανοσολογική ανταπόκριση στο εμβόλιο, αλλά αναπόφευκτα συμβαίνει σε όλους τους εμβολιασμένους για όσο διάστημα βρίσκονται στη διαδικασία να αυξήσουν την απόκριση Ab τους. Αυτό είναι ιδιαίτερα προβληματικό σε εμβολιασμένους που δεν έχουν λάβει ακόμη τη δεύτερη δόση εμβολίου 2 δόσεων Covid-19. Σε αυτούς τους εμβολιασμένους, η ειδική για το S απόκριση Ab μετά την 1η δόση δεν αρκεί για τον έλεγχο της αντιγραφής και της μετάδοσης πιο μολυσματικών ιικών παραλλαγών. Επιπλέον, η έκθεση των εμβολιασμένων σε αντιγονικά διαφορετικές παραλλαγές πρέπει επίσης να θεωρηθεί ως περίπτωση μη βέλτιστων A-Abs και να εξηγεί ήδη γιατί όλο και πιο προβληματικές παραλλαγές (π.χ. VoCs ή άλλες προβληματικές παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής με διαγραφές στον Ν-τερματικό τομέα των Η πρωτεΐνη S) υπερεκπροσωπούνται σε σημαντικές λοιμώξεις από εμβόλια (5,14). Όλες οι παραπάνω καταστάσεις θα επιτρέψουν σε ένα αυξανόμενο μέρος του πληθυσμού (εμβολιασμένοι!) Να ασκήσουν επιλεκτική ανοσολογική πίεση στην πρωτεΐνη S όταν εκτίθενται στον Sars-CoV-2 (που δεν είναι παρά ένα σπάνιο γεγονός κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας!).
Δυστυχώς, οι εμβολιασμένοι δεν παρακολουθούνται συστηματικά για την αποβολή αντιγονικών μεταλλάξεων του Sars-CoV-2 και ως εκ τούτου, οι πληροφορίες σχετικά με τον τύπο των μεταλλάξεων που ρίχνουν είναι σπάνιες, ο αποτελεσματικός αριθμός αναπαραγωγής σε μεγάλο βαθμό υποτιμάται και η εξελικτική δυνατότητα του ιού να αποφύγει τον ειδικό S Ab υποεξερευνήθηκε. Ως αποτέλεσμα, οι αναφορές σχετικά με τη σχετική κατανομή των παραλλαγών είναι πιθανώς στραβές σε λιγότερο προβληματικές παραλλαγές, καθώς αυτές μπορεί να έχουν ακόμα πλεονέκτημα ικανότητας σε ευάλωτα άτομα σε σύγκριση με παραλλαγές που περιλαμβάνουν συνδυασμό μεταλλάξεων ανθεκτικών στο nAb.
Καθώς είναι γνωστό ότι ορισμένες πηγές επιλεκτικής πίεσης σε επίπεδο πληθυσμού επιδέχονται ανθρώπινη παρέμβαση, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για συστηματική γονιδιωματική αλληλουχία των παραλλαγών που κυκλοφορούν στους εμβολιασμένους, καθώς αυτό θα μας παρείχε σαφή στοιχεία για το αν οι εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού επιτρέπουν σε έναν πληθυσμό να ασκεί επιλεκτική πίεση που προκαλείται από το ανοσοποιητικό στα κρίσιμα λειτουργικά χαρακτηριστικά του Sars-CoV-2, όπως η μολυσματικότητα, η μεταδοτικότητα και η αντίσταση nAb.
Γιατί οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται εν μέσω αυτής της πανδημίας αναπόφευκτα θα προκαλέσουν ιογενή ανοσολογική διαφυγή σε επίπεδο πληθυσμού, ανεξάρτητα από την ταχύτητα με την οποία προχωρούν αυτές οι εκστρατείες;
Έχει διαπιστωθεί ότι το όριο ατόμων που απαιτούνται για φυσική επιλογή είναι πολύ χαμηλότερος από το όριο για ουδέτερη γενετική μετατόπιση για την προώθηση εξελικτικών αλλαγών στο τοπίο του Sars-CoV-2 (2). Αλλά και η μαθηματική μοντελοποίηση έχει ήδη δείξει ότι η προφυλακτική αγωγή με nAb (συμπεριλαμβανομένου του εμβολιασμού) σχετικά χαμηλού ποσοστού του πληθυσμού αρκεί ήδη για να παράσχει μια ανοσολογική μετάλλαξη διαφυγής που επηρεάζει την εξουδετερωτική ικανότητα Ab με σημαντικό πλεονέκτημα μετάδοσης σε σύγκριση με τον άγριο ιό (2). Επιπλέον, οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας θα εγγραφούν αναπόφευκτα σε άτομα που εκτίθενται σε περιβάλλον σχετικά υψηλής μολυσματικής πίεσης. Αυτό θα αυξήσει την πιθανότητα για τους εμβολιασμένους να φιλοξενήσουν μία κυρίαρχη διπλή ή και τριπλή μετάλλαξη που μπορεί να αποφύγει πολλά nAbs και ως εκ τούτου, πιθανώς να χρησιμεύσει ως πηγή αντοχής σε επίπεδο πληθυσμού των εμβολίων Sars-CoV-2 στα Covid-19 .
Από επιστημονική σκοπιά, είναι αδύνατο να φανταστούμε ότι οι τρέχουσες εκστρατείες εμβολιασμού μεγάλης κλίμακας δεν πρόκειται να αναπαραγάγουν γρήγορα και παγκοσμίως μεταλλάξεις ανθεκτικές στα εμβόλια αντί να δημιουργήσουν ανοσία αγέλης μέσω των εμβολίων. Από τις αρχές Μαρτίου 2021, προειδοποιούσα, λοιπόν, αρκετές φορές ενάντια στην ταχεία αναζωπύρωση των ποσοστών νοσηρότητας και θνησιμότητας του Sars-CoV-2 που είναι πολύ πιθανό να προκαλέσει αυτή η εξέλιξη, ειδικά στους εμβολιασμένους. Ως εκ τούτου, κάλεσα επανειλημμένα τους PHAs παγκοσμίως να σταματήσουν αμέσως όλες τις εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού.
Οι συνέπειες της ιικής αντοχής στα εμβόλια Covid-19 θα επηρεάσουν και τα μη εμβολιασμένα άτομα;
Η αντίσταση στα εμβόλια Covid-19 θα αυξήσει μόνο τη μολυσματική πίεση και θα αυξήσει έτσι την πιθανότητα να προσβληθούν μη εμβολιασμένα άτομα από την ασθένεια Covid-19. Από την άλλη πλευρά, τα μη λειτουργικά εμβολιακά Abs στους εμβολιασμένους θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε εξάρτηση από το Ab (ADE) της νόσου Covid-19 (2, 25). Το ADE είναι πιθανό να συντομεύσει την προ-συμπτωματική φάση της νόσου Covid-19, η εξάπλωση του ιού θα μπορούσε να περιοριστεί πιο εύκολα και γρήγορα. Ο έγκαιρος περιορισμός της μετάδοσης του ιού θα συμβάλει στη μείωση της έκθεσης των μη εμβολιασμένων ατόμων σε υψηλή μολυσματική πίεση. Εάν παρέχεται ανεμπόδιστη λειτουργικότητα των μη ειδικών ενδογενών Abs, η μειωμένη μολυσματική πίεση πιθανότατα θα προστατεύσει τα μη εμβολιασμένα άτομα από τη μόλυνση από τη νόσο Covid-19. Ωστόσο, και τα μη εμβολιασμένα άτομα μπορεί να είναι ευαίσθητα στην ADE εάν εκτίθενται στο Sars-CoV-2 ενώ φιλοξενούν ειδικά S-nAbs ως αποτέλεσμα φυσικής μόλυνσης.
Ο κίνδυνος μπορεί να υπάρχει για όσο διάστημα η συγκέντρωση αυτών των nAbs στο αίμα τους είναι αρκετά υψηλή ώστε να ξεπεράσει τα έμφυτα, CoV-μη ειδικά Abs στην πύλη εισόδου του ιού. Ωστόσο, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι τόσο τα εμβολιασμένα όσο και τα μη εμβολιασμένα άτομα που είχαν προσβληθεί προηγουμένως από ασθένεια Covid-19 θα μπορούσαν να προστατευθούν καλύτερα από σοβαρή ασθένεια κατά την επανέκθεσή τους, χάρη στην εκκίνηση προστατευτικών, κυτταροτοξικών Τ κυττάρων.
Οι αντιδράσεις Τ-λεμφοκυττάρων που προκλήθηκαν από εμβόλιο κατά των παραλλαγών διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό και έχουν προταθεί ότι επιτρέπουν ισχυρή αποτελεσματικότητα εμβολίου έναντι παραλλαγών όταν η εξουδετερωτική ικανότητα των εμβολιασμένων Abs μπορεί να μην παρέχει επαρκή προστασία (11). Θα μπορούσε, επομένως, η ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο Τ κυττάρων να μειώσει τον επιπολασμό (ιατρικός όρος)των παραλλαγών του ιού και να μετριάσει την αναζωπύρωση των κυμάτων νοσηρότητας και θνησιμότητας;
Ορισμένες δημοσιεύσεις υποδηλώνουν ότι το αυξημένο εύρος των ειδικών για εμβολιασμό αντιδράσεων CD8+ Τ κυττάρων Τ σε εμβολιασμένα σε σύγκριση με μη εμβολιασμένα άτομα μπορεί να αντισταθμίσει την ανεπαρκή ικανότητα εξουδετέρωσης των ειδικών για το S εμβολιαστικών Abs έναντι πολλών νέων, πιο μολυσματικών παραλλαγών. Αυτό, επομένως, θα επέτρεπε στα εμβόλια να παρέχουν ισχυρή προστατευτική αποτελεσματικότητα εμβολίου έναντι των αναδυόμενων παραλλαγών. Είναι απίθανο, ωστόσο, ότι σε μεγάλο βαθμό διατηρημένες αντιδράσεις Τ κυττάρων έναντι παραλλαγών μεσολαβούν για τη δολοφονία ειδικών για S κυττάρων μολυσμένων από ιό. Αυτό συμβαίνει επειδή η θανάτωση από κυτταρολυτικά CD8+ Τ κύτταρα (CTLs) είναι γνωστό ότι καθορίζεται γενετικά από προστατευτικά αλληλόμορφα κατηγορίας Ι MHC. Δεν έχουν αναφερθεί ενδείξεις ανήθικων ή καθολικών, επιτόπων CTL που προέρχονται από Sars-CoV-2 S δεν έχουν αναφερθεί.
Η στιβαρότητα της προστατευτικής αποτελεσματικότητας του εμβολίου έναντι των παραλλαγών σε έναν γενετικά ετερογενή πληθυσμό ξενιστή δεν μπορεί, ως εκ τούτου, να εξηγηθεί με θανάτωση με τη μεσολάβηση CTL, καθώς ο τελευταίος θα περιοριζόταν στην κατηγορία Ι του MHC, ακόμη και αν διατηρηθούν τα επιτόπια CD8+ Τ κυττάρων που προέρχονται από S. Η ευρωστία της προστατευτικής αποτελεσματικότητας του εμβολίου κατά πολλαπλών παραλλαγών οφείλεται πιθανότατα σε έμφυτες, μεσολαβούμενες από κυτοκίνη ανοσοκατασκευές που προκαλούνται σε μεγάλο βαθμό από πολυλειτουργικά, ευρέως διατηρημένα Τ κύτταρα μνήμης. Αυτές οι ανταποκρίσεις που προκαλούνται από κυτοκίνες συνεργάζονται πιθανώς με nAbs για να μειώσουν περαιτέρω το ιικό φορτίο (και ως εκ τούτου, πιθανώς να μειώσουν την πιθανότητα [σοβαρής] νόσου), αλλά δεν καταργούν την ιική μετάδοση ή περιορίζουν την επέκταση των παραλλαγών του ιού.
Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι έμφυτες ανοσολογικές αντιδράσεις που δεν σχετίζονται με αντιγόνο (Ag) δεν μπορούν να στοχεύσουν και να εξαλείψουν τα μολυσμένα με Sars-CoV-2 κύτταρα. Είναι λογικό να υποθέσουμε, ωστόσο, ότι οι εμβολιασμένες αντιδράσεις των Τ-λεμφοκυττάρων ειδικά για το εμβόλιο θα συμβάλουν στην προώθηση της ιογενούς απόφυσης από τους έμφυτους ανοσολογικούς μηχανισμούς όταν προκληθούν στο πλαίσιο εκστρατειών εμβολιασμού μεγάλης κλίμακας κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας. Οι έμφυτοι μηχανισμοί διαφυγής του ανοσοποιητικού είναι πολύ γνωστοί και έχουν περιγραφεί εκτενώς (12, 13). Αυτό θα οδηγήσει τελικά σε μια ισχυρή, καθολική (δηλαδή, MHC-απεριόριστη) και μη ειδική για τον Αg αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε όλες τις μολυσματικές παραλλαγές του Sars-CoV-2.
Γιατί είναι πιθανό οι εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού να αυξήσουν τα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας του Covid-19;
Από καθαρά επιστημονική σκοπιά και ακόμη και ανεξάρτητα από όλα τα (σημαντικά!) ηθικά ζητήματα που θέτουν, οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται εν μέσω πανδημίας είναι καταδικασμένες να αποτύχουν και να έχουν απρόβλεπτες συνέπειες για την υγεία, όχι μόνο για μεμονωμένους εμβολιασμένους αλλά και για τον παγκόσμιο ανθρώπινο πληθυσμό.
Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι αλλαγές στο «παραδοσιακό» περιβάλλον υποδοχής (π.χ. εφαρμογή αυστηρών μέτρων δημόσιας υγείας και κοινωνικής αποστασιοποίησης · υπερπληθυσμός) μπορεί να αλλάξουν την εξελικτική δυναμική της πανδημίας και να οδηγήσουν στη φυσική επιλογή και κυρίαρχη διάδοση πιο μολυσματικών παραλλαγών (ή, εναλλακτικά , προωθούν την ταχεία επέκτασή τους μόλις εισαχθούν de novo σε πληθυσμό). Ομοίως, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι εκστρατείες εμβολιασμού μεγάλης κλίμακας που διεξάγονται κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας θα οδηγήσουν στη φυσική επιλογή και την κυρίαρχη διάδοση παραλλαγών που αποφεύγουν τα nAb.
Ωστόσο, καθώς εξελίσσεται η προσαρμογή του ιού, η αντιγραφή και η μετάδοση τέτοιων φυσικώς επιλεγμένων παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής από ασυμπτωματικά μολυσμένους ή ήπια άρρωστους εμβολιασμένους θα γίνονται όλο και πιο συχνές και τελικά θα αυξάνουν τον κίνδυνο ταχείας επανέκθεσης για τους μη εμβολιασμένους, προηγουμένως ασυμπτωματικά μολυσμένα άτομα. Αυτό είναι τώρα πιθανό να προκαλέσει ένα νέο κύμα νοσηρότητας και θνησιμότητας στο μη εμβολιασμένο τμήμα του πληθυσμού. Σε χώρες όπου οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού ξεκινούν με φόντο τη χαμηλή μολυσματική πίεση, θα χρειαστεί περισσότερος χρόνος για να αυξηθούν τα ποσοστά κάλυψης του εμβολίου για να οδηγήσει στη συγκλίνουσα εξέλιξη πρόσθετων, φυσικά επιλεγμένων μεταλλάξεων, όπως η διασφάλιση της ιικής επιμονής ενάντια σε ισχυρότερες και πιο διαδεδομένη ανοσοαπόκριση που προκαλείται από εμβόλια. Ωστόσο, δεν υπάρχει αμφιβολία ότι το τελικό παιχνίδι αυτής της συγκλίνουσας εξέλιξης μεταλλαγμένων ανοσοδιαφυγής που προκαλείται από εμβόλια είναι η πλήρης αντοχή του Sars-CoV-2 στα εμβόλια Covid-19. Όταν συμβεί αυτό, ιδίως οι εμβολιασμένοι θα γίνουν εξαιρετικά ευάλωτοι στη νόσο Covid-19 καθώς δεν θα μπορούν πλέον να βασίζονται στα Abs τους γιατί αυτά θα νικηθούν από τα εμβολιακά τους Abs για σύνδεση με την πρωτεΐνη S.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αρκεί ο ιός να ξεφύγει από την ανοσολογική πίεση που κατευθύνεται από S ή RBD, προκειμένου να γίνει πιο μολυσματικός ή να αντισταθεί στα προστατευτικά (εξουδετερωτικά) εμβολιακά Abs, αντίστοιχα. Καθώς ούτε προηγουμένως ασυμπτωματικά, μη εμβολιασμένα άτομα ούτε προηγουμένως ανοσολογικά αφελείς εμβολιασμένοι είχαν υποστεί προστατευτική προετοιμασία των Τ κυττάρων, η ανοσοδιαφυγή από τους ειδικούς για το S Abs αρκεί για τον Sars-CoV-2 να προκαλέσει νόσο Covid-19 σε αυτούς τους ανθρώπους. Δεδομένης της έντασης των σημάτων φυσικής επιλογής που παρατηρούνται στο τρέχον γονιδιωματικό τοπίο της πρωτεΐνης ακίδων Sars-CoV-2 (1), είναι λογικό να υποθέσουμε ότι μια περαιτέρω αύξηση της πίεσης ανοσολογικής επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού σε αυτήν την πρωτεΐνη (δηλαδή, ως αποτέλεσμα των συνεχιζόμενων εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού) θα παρέχει τελικά παραλλαγές ικανές να αποφύγουν ένα πλήρες σύνολο εμβολιακών Abs (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προέρχονται από εμβόλια 2ης γενιάς) με πλεονέκτημα μετάδοσης. Όπως ήδη αναφέρθηκε, αυτό αναμένεται να αυξήσει δραματικά τα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας στους εμβολιασμένους.
Γιατί οι περισσότερες χώρες δεν έχουν ακόμη επηρεαστεί από την ενισχυμένη κυκλοφορία των όλο και πιο ανθεκτικών σε ανοσία παραλλαγών παρά το προχωρημένο στάδιο των εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού;
Η πλήρης αντίσταση στα εμβόλια δεν έχει ακόμη παρατηρηθεί, καθώς μπορεί να χρειαστεί πολύ περισσότερος χρόνος για να συμβεί ένας συνδυασμός πολλαπλών συνεργιστικών μεταλλάξεων ανοσοδιαφυγής σε αρκετό αριθμό ατόμων στον πληθυσμό. Ωστόσο, μόλις αυτές οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής είναι παρούσες σε επαρκή συχνότητα, θα δημιουργηθούν γρήγορα σε πληθυσμούς που υπόκεινται σε μαζικό εμβολιασμό (λόγω της ευρείας πίεσης επιλογής του ανοσοποιητικού που κατευθύνεται από το S). Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου πανδημικής ηρεμίας, ο εμβολιασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ADE καθώς η πρωτεΐνη S από ενδιάμεσες παραλλαγές, οι οποίες διαθέτουν μόνο ένα υποσύνολο μεταλλάξεων που σχετίζονται με το S που απαιτούνται για πλήρη αντοχή στο εμβόλιο , μπορεί ακόμη να αναγνωριστεί (αλλά όχι να εξουδετερωθεί) από τα εμβολιακά Abs (βλέπε παραπάνω).
Οι μαζικοί εμβολιασμοί θα έχουν διαφορετικό αποτέλεσμα ανάλογα με τους γεωγραφικούς ή/ και δημογραφικούς παράγοντες;
Ανεξάρτητα από την τρέχουσα εξελικτική δυναμική της πανδημίας σε οποιαδήποτε δεδομένη χώρα, οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής θα συγκλίνουν τελικά σε ένα κοινό προσαρμοστικό τελικό σημείο, το οποίο είναι η πλήρης αντίσταση στα nAbs που κατευθύνονται από S που προκαλούνται από εμβόλια Covid-19 ή προκύπτουν από φυσική μόλυνση. Η ταχύτητα με την οποία ο Sars-CoV-2 αναμένεται να αναπτύξει αντίσταση στα ειδικά για S S nAbs που προκαλούνται από τα τρέχοντα εμβόλια ή αποκτώνται μετά από φυσική μόλυνση θα εξαρτηθεί-μεταξύ άλλων, από τους προαναφερθέντες παράγοντες-από την ταχύτητα με την οποία πραγματοποιούνται εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού .
Το να συμπεριληφθούν νέοι και παιδιά σε αυτές τις μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού θα επεκτείνει γρήγορα το έδαφος αναπαραγωγής για τις ανθεκτικές σε nAb παραλλαγές και θα επιταχύνει την εξέλιξη που απεικονίζεται παραπάνω.
Γιατί τα επαναληπτικά εμβόλια που χρησιμοποιούν βασικούς επίτοπους nAb από πρωτεΐνη αιχμής που σχετίζεται με παραλλαγές είναι απίθανο να λύσουν το ζήτημα των παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής;
Πρώτον, η ακίδα RBD εμφανίζει υψηλό επίπεδο εξελικτικής ευελιξίας, ενώ τα εμβόλια Covid-19 προκαλούν μόνο μια σχετικά στενή ανοσοαπόκριση (δηλαδή, που απευθύνεται σε λίγους ανοσοκυρίαρχους τομείς μέσα σε μία μόνο ιική πρωτεΐνη). Είναι, συνεπώς, λογικό να υποθέσουμε ότι η εξελικτική ικανότητα του Sars-CoV-2 να εξελίσσει παραλλαγές που μπορούν να αποφύγουν πολλαπλά nAbs φτάνει πολύ πέρα από το εύρος των επιτόπων που σχετίζονται με το S, τα εμβόλια Covid-19 μπορεί να στοχεύσουν (2, 3, 9) . Αυτό ήδη υποδηλώνει ότι αυτά τα εμβόλια είναι πολύ πιθανό να οδηγήσουν σε διαφυγή με μεσολάβηση μετάλλαξης από τους ειδικούς για τον S ξενιστή Abs.
Μετά τον επανεμβολιασμό με ενημερωμένα εμβόλια στόχευσης S (τα λεγόμενα εμβόλια «δεύτερης γενιάς»), τα άτομα που είχαν προηγουμένως εμβολιαστεί θα ανακαλέσουν γρήγορα τα αρχικά τους εμβολιακά κοιλιακά, ενώ όσοι περιμένουν την επικαιροποιημένη λήψη εμβολίου θα το κάνουν ως αποτέλεσμα φυσικής έκθεσης (καθώς ο ιός, πράγματι, θα εξακολουθεί να κυκλοφορεί, κυρίως μεταξύ των εμβολιασμένων με ασυμπτωματική μόλυνση). Στην ανοσολογία, αυτό το φαινόμενο είναι γνωστό ως «αντιγονική αμαρτία».
Κατά συνέπεια, θα διατηρηθεί υψηλό επίπεδο ανοσολογικής πίεσης επιλογής S στον εμβολιασμένο πληθυσμό, προωθώντας έτσι την περαιτέρω επέκταση των ιικών παραλλαγών και επιταχύνοντας την ταχύτητα με την οποία οι παραλλαγές θα εξελίξουν ένα ρεπερτόριο πρόσθετων μεταλλάξεων ανοσολογικής διαφυγής που είναι αρκετές για να καταστεί δυνατή τελικά η πλήρης αντοχή στο επικαιροποιημένο εμβόλιο επίσης. Σε αυτό το πλαίσιο, είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι μία μόνο πρόσθετη μετάλλαξη θα μπορούσε να αρκεί για την κατάργηση της ενισχυμένης ικανότητας εξουδετέρωσης του ενημερωμένου εμβολίου λόγω της επιστητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της πρόσθετης μετάλλαξης και πολλαπλών προηγουμένως καθιερωμένων προσαρμοστικών μεταλλάξεων που στοχεύουν τα εμβολιακά nAbs. Επιπλέον, οι μοριακοί επιδημιολόγοι ανησυχούν όλο και περισσότερο για μια πιθανή επέκταση συνδυασμών μεταλλαγών ανοσολογικής διαφυγής που δημιουργούνται από ανασυνδυασμό, καθώς αυτοί θα μπορούσαν να συμβούν κατά τη διάρκεια συν-λοιμώξεων με διαφορετικές παραλλαγές και να δημιουργήσουν ακόμη πιο προβληματικές παραλλαγές ανησυχίας που θα ταιριάζουν καλύτερα με το εξελισσόμενο τοπίο φυσικής κατάστασης του συνεχιζόμενη πανδημία (1, 9).
Όταν η υψηλή μολυσματική πίεση συμπίπτει με την υψηλή πίεση ανοσολογικής επιλογής, εν μέρει ανθεκτικές παραλλαγές αναμένεται να περάσουν πιο γρήγορα μέσω της «κοιλάδας της χαμηλότερης ικανότητας» και ως εκ τούτου, να επιταχύνουν την εμφάνιση κυρίαρχων παραλλαγών που αντιστέκονται πλήρως στα ενημερωμένα εμβόλια. Αυτό σημαίνει ότι η σταθερά αύξηση των ποσοστών κάλυψης εμβολίων σε συνδυασμό με χαλαρά μέτρα πρόληψης λοιμώξεων και παγκόσμια επέκταση στον επιπολασμό πιο μολυσματικών παραλλαγών χρησιμεύουν τώρα ως έδαφος αναπαραγωγής για επερχόμενες παραλλαγές ανθεκτικές στο nAb.
Ο επανεμβολιασμός με εμβόλια δεύτερης γενιάς είναι σχεδόν συγκρίσιμος με τις εποχιακές ενημερώσεις των εμβολίων της γρίπης, καθώς τα τελευταία χορηγούνται με φόντο την ανοσία της αγέλης. Ο αφοσιωμένος μοριακός επιδημιολόγος φαίνεται να αναγνωρίζει την πιθανότητα να αποτύχουν επικαιροποιημένα εμβόλια C-COVID-19 και να δηλώσει ότι «ενδέχεται να απαιτηθούν περαιτέρω μελέτες για την κατανόηση του κινδύνου ανοσοδιαφυγής σε μια στρατηγική ετήσιας ενημέρωσης εμβολίων» (2).
Θα μπορούσε μια άμεση και παγκόσμια διακοπή των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού να εξακολουθήσει να εμποδίζει την εμφάνιση πιο επιβλαβών ιικών ανασυνδυασμών ή αντοχής του Sars-CoV-2 στα εμβόλια Covid-19;
Μια παγκόσμια και άμεση διακοπή εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού θα επέτρεπε τη μείωση της επιλεκτικής ανοσολογικής πίεσης που ασκείται σε τοποθεσίες εντός της πρωτεΐνης S που μεσολαβούν στην αποφυγή του nAb. Ωστόσο, σε αυτό το αρκετά προχωρημένο στάδιο του παγκόσμιου προγράμματος μαζικού εμβολιασμού, είναι μάλλον ήδη αργά για την πρόληψη της ιογενούς αντίστασης στα S-Abs, ακόμη και αν οι εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού θα σταματούσαν αμέσως και παγκοσμίως, και παρόλο που τα ποσοστά κάλυψης εμβολίων είναι ακόμα αρκετά χαμηλό σε ορισμένες χώρες χαμηλού εισοδήματος. Αυτό είναι επειδή
Ο ανθεκτικός σε nAb ιός που επιλέγεται σε έναν συγκεκριμένο πληθυσμό θα προσαρμοστεί εύκολα και θα επεκταθεί με την εισαγωγή τους σε άλλους πληθυσμούς που υφίστανται παρόμοια μετατόπιση στο τοπίο φυσικής κατάστασης Sars-CoV-2, παρόλο που οι τοπικές παραλλαγές που φιλοξενούν είναι λιγότερο εξελιγμένες προσαρμοστική διαδικασία εξελικτικής σύγκλισης μεταλλάξεων ανοσοδιαφυγής
Το τρέχον φάσμα μεταλλάξεων διαφυγής θέτει ήδη τη βάση για να συμβούν πολλαπλοί ανασυνδυασμοί καθώς συνεχίζεται η εξάπλωση του ιού. Συνδυασμοί ανοσολογικών μεταλλάξεων διαφυγής επιτρέπουν πιο εύκολα παραλλαγές να παρακάμψουν την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο ή να αποκτήσουν άλλα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά που θα μπορούσαν δυνητικά να είναι πιο επιβλαβή (1, 2, 3, 9). Μερικές από αυτές τις συνδυαστικές παραλλαγές θα μπορούσαν, επομένως, να είναι πιο προβληματικές από αυτές που κυκλοφόρησαν πριν.
Κατά συνέπεια, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η άμεση διακοπή όλων των εκστρατειών εμβολιασμού για τον Covid-19 θα μπορούσε το πολύ να καθυστερήσει την πλήρη αντίσταση του Sars-CoV-2 στα εμβόλια κατά μερικούς μήνες.
Ωστόσο, οι ανασυνδυασμοί είναι πιθανό να οδηγήσουν σε υπερπαραλλαγές με απρόβλεπτα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, μερικά από τα οποία μπορεί να είναι υπεύθυνα για περαιτέρω αύξηση της ιογενούς μολυσματικότητας και/ ή μολυσματικότητας ή ακόμη και να επιτρέψουν την προσαρμογή σε άλλο είδος θηλαστικού (7). Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι ανασυνδυασμοί προάγονται με συν-μόλυνση με διαφορετικές παραλλαγές. Σε αυτό το στάδιο της πανδημίας, η συν-μόλυνση με διαφορετικές παραλλαγές καθίσταται όλο και πιο πιθανή καθώς τα μέτρα πρόληψης των λοιμώξεων είναι τώρα χαλαρά σε πολλές χώρες (9). Η προσαρμογή σε άλλα είδη θηλαστικών μπορεί να προκύψει από αυξημένη συγγένεια δέσμευσης μεταλλαγμένης ακίδας πρωτεΐνης για τον υποδοχέα Ace-2 (π.χ., στην περίπτωση της παραλλαγής βιζόν Sars-CoV-2 Y453F) και να δημιουργήσει μια πρόσθετη ασυμπτωματική δεξαμενή για επαναλαμβανόμενη μετάδοση στον άνθρωπο (4 ).
Αν δεν εφαρμοστεί επιθετική θεραπεία πολλαπλών φαρμάκων σε πρώιμο στάδιο ασθένειας και πραγματοποιηθούν εκστρατείες χημειοπροφύλαξης μεγάλης κλίμακας, η αντίσταση του Sars-CoV-2 στα εμβόλια Covid-19 είναι σίγουρο ότι θα προκαλέσει μια απότομη κλίση νοσηρότητας και θνησιμότητας σε εμβολιασμένους, ειδικά σε εκείνους που δεν είχαν προσβληθεί από ασθένεια Covid-19 πριν από τον εμβολιασμό.
Είναι καχύποπτοι οι επιστήμονες όσον αφορά τον μαζικό εμβολιασμό που ενισχύει την επέκταση του ανθεκτικού στα εμβόλια Sars-CoV-2;
Από αυτή την άποψη, αρκεί να αναφέρουμε τους D. Van Egeren et al. (2):
«Στοιχεία από πολλαπλές πειραματικές μελέτες που δείχνουν ότι μεμονωμένες μεταλλάξεις σημείου RBD μπορεί να οδηγήσουν σε αντίσταση στην εξουδετέρωση του αναρρώσιμου πλάσματος από πολλούς δότες, υποδηλώνει ότι συγκεκριμένοι μεμονωμένοι μεταλλάκτες μπορεί να είναι σε θέση να αποφύγουν την εμβολική ανοσία που στοχεύει την ακίδα σε πολλά άτομα και να οδηγήσουν γρήγορα σε εξάπλωση ανθεκτικών στα εμβόλια SARS-CoV-2. Μια παραλλαγή που μπορεί να ξεφύγει από την ανάρρωση του ανθεκτικού πλάσματος κυκλοφορεί ήδη στη Νότια Αφρική και θα μπορούσε να αντιμετωπίσει μεγαλύτερη θετική πίεση επιλογής μόλις εφαρμοστούν ευρέως τα εμβόλια ».
Αυτοί οι συγγραφείς προτείνουν περαιτέρω ότι η φυσική επιλογή πολλαπλών μεταλλάξεων σε άτομα που διαθέτουν nAbs έναντι της πρωτεΐνης αιχμής Sars-CoV-2 «θα μπορούσε να επιταχύνει την εμφάνιση στελεχών ανθεκτικών στα εμβόλια τους μήνες μετά την ανάπτυξη του εμβολίου» και δηλώνουν ότι «Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την κατανόηση του κίνδυνου που θέτει η ανοσοαποφυγή στην στρατηγική ετήσιας επανάληψης εμβολίων ». Πρόσθετες αναφορές από επιστήμονες που μελετούν την εξελικτική βιολογία του Sars-CoV-2 έχουν ως εξής: “… τα εμβόλια από μόνα τους αντιπροσωπεύουν μια πίεση επιλογής για την εξέλιξη των παραλλαγών ανθεκτικών στα εμβόλια …” (9).
Η αντίληψη ότι τα εμβόλια έχουν την ικανότητα να προωθούν την ανοσοαποφυγή μεταβλητών παθογόνων και να επιτρέπουν την κυριαρχία αντιγονικά διαφορετικών παραλλαγών με αλλοιωμένα βιολογικά χαρακτηριστικά όταν χρησιμοποιούνται σε πληθυσμιακή κλίμακα δεν είναι σίγουρα νέα (8, 13, 22). Αυτή η γνώση σε συνδυασμό με την αξιοσημείωτη ικανότητα του Sars-CoV-2 να προσαρμόζεται γρήγορα σε νέα περιβάλλοντα και διαφορετικούς ξενιστές, ιδίως μέσω συγκλίνουσας εξέλιξης συγκεκριμένων μεταλλάξεων (7, 23, 24), οδήγησε τουλάχιστον ορισμένους επιστήμονες να δηλώσουν ότι « αυξανόμενα επίπεδα ανοσίας ξενιστή που βοηθούνται από την ανάπτυξη εμβολίων και τη διαδεδομένη κυκλοφορία του SARS-CoV-2, αναμένουμε πλήρως να δούμε αυξημένα στοιχεία για προσαρμοστική εξέλιξη στη Spike και σε άλλα γονίδια… »(7) ή ότι« Μεταλλάξεις που επηρεάζουν τον αντιγονικό φαινότυπο του Ο SARS-CoV-2 θα επιτρέψει στις παραλλαγές να παρακάμψουν την ανοσία που παρέχεται από φυσική μόλυνση ή εμβολιασμό »(3).
Άλλοι επιστήμονες καταλήγουν στα ακόλουθα συμπεράσματα: «Στη συνέχεια, βρέθηκαν πολλές άλλες αλλαγές στην πρωτεΐνη αιχμής να διαδίδονται γρήγορα, δείχνοντας ότι το μεγαλύτερο μέρος της πίεσης επιλογής σε αυτήν την πρωτεΐνη προέρχεται από την προσαρμογή στον ξενιστή. Συνεπώς, μπορούμε να προβλέψουμε ότι αυτή η πρωτεΐνη, και σε μικρότερο βαθμό η νουκλεοκαψιδική πρωτεΐνη, θα εξελιχθούν ταχύτερα υπό την πίεση επιλογής του εμβολιασμού »(9) ή:« Ωστόσο, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι μεταλλάξεις που αλλάζουν τον αντιγονικό φαινότυπο του SARS- Ο CoV-2 κυκλοφορεί και επηρεάζει την ανοσολογική αναγνώριση σε βαθμό που απαιτεί άμεση προσοχή ».Αλλά οι επιστήμονες αναγνωρίζουν επίσης ότι ένα συμβάν ανασυνδυασμού εντός παραλλαγών Sars-CoV-2 ή μεταξύ παραλλαγής Sars-CoV-2 και Sars-CoV-2 από νυχτερίδες θα μπορούσε να είναι εξαιρετικά προβληματικό από την άποψη της βιαστικής αντίστασης στα εμβόλια: «Λόγω της υψηλής ποικιλομορφίας και της γενικευμένης φύσης αυτών των ιών Sarbecovirus, μια μελλοντική διασπορά, ενδεχομένως σε συνδυασμό με ένα συμβάν ανασυνδυασμού με τον SARS-CoV-2, είναι δυνατή και μια εμφάνιση «SARS-CoV-3» που θα μπορούσε να είναι αρκετά αποκλίνουσα για να αποφύγει είτε τη φυσική είτε με εμβόλιο αποκτημένη ανοσία, όπως αποδείχθηκε για τον SARS-CoV-1 έναντι του SARS-CoV-2. Συνεπώς, πρέπει να ενισχύσουμε δραματικά την παρακολούθηση των ιών Sarbecovirus στη διεπαφή ανθρώπου-ζώου και να παρακολουθήσουμε προσεκτικά την μελλοντική εμφάνιση του SARS-CoV στον ανθρώπινο πληθυσμό »(7).
Οι βιολόγοι που μελετούν τη γονιδιωματική σύνθεση των CoVs γενικά και του CoV-2 ειδικότερα δημοσίευσαν πειστικά στοιχεία ότι επίσης οι έμφυτες, μη ειδικές αντι-ιικές αντιδράσεις που εμφανίζονται από μολυσμένους ιστούς ξενιστές (δηλ. Όχι μόνο τον λεμφοειδή ιστό!) Ασκούν πίεση ανοσολογικής επιλογής που διαμορφώνει τη γονιδιωματική σύνθεση των μολυσματικών CoVs (10). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ανοσία των κυττάρων Τ που προκαλείται από το εμβόλιο θεωρείται ότι συμβάλλει στην προστασία λόγω των εγγενών ανοσοκατασκευών που διεγείρουν.
Είναι γενικά αποδεκτό μεταξύ των μοριακών επιδημιολόγων ότι η αντίσταση στα nAbs και ως εκ τούτου, στην ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο, θα μπορούσε να καθυστερήσει σημαντικά μειώνοντας τον αριθμό των ενεργών λοιμώξεων (δηλαδή, μολυσματική πίεση) με τρόπους που δεν ασκούν συγκεκριμένη επιλεκτική πίεση στον ιό . Δηλώνουν κυριολεκτικά: “Σε αυτό το πλαίσιο, τα εμβόλια που δεν παρέχουν στειρωτική ανοσία (και συνεπώς συνεχίζουν να επιτρέπουν τη μετάδοση) θα οδηγήσουν στη συσσώρευση μεγάλων πληθυσμών ιών, αυξάνοντας σημαντικά τον κίνδυνο διαφυγής του ανοσοποιητικού” (2).
Είναι σχεδόν αδύνατο να πιστέψουμε ότι οι επιστήμονες που μελετούν τη γονιδιωματική/ μοριακή επιδημιολογία ή την εξελικτική βιολογία του Sars-CoV-2 δεν θα καταλάβουν ότι οι εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού προωθούν τη φυσική επιλογή και τον πολλαπλασιασμό παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής, όταν όλοι καταλήξουν στο συμπέρασμα ότι εκλεκτικές ανοσολογικές πιέσεις που ασκούνται από αντιικές ιογενείς αντιδράσεις του ξενιστή παρέχουν μεταλλάξεις που βελτιώνουν τη φυσική κατάσταση με ένα πλεονέκτημα μετάδοσης που επιτρέπει την προσαρμογή τους στο ειδικό περιβάλλον του μολυσμένου ξενιστή (ιστού). Με βάση όλα τα επιστημονικά στοιχεία που παρέχονται και τη δυσοίωνη προοπτική της τρέχουσας εξέλιξης, όταν τίθενται σε ανοσολογικό και εμβολιακό πλαίσιο, οι έμπειροι επιστήμονες θα πρέπει να αισθάνονται ηθική και ηθική υποχρέωση να εκφράζουν δυνατά δημόσια τις ανησυχίες τους.
Είναι τρομακτικό το γεγονός ότι ορισμένοι ηγέτες των ίδιων των ινστιτούτων αποκαλύπτουν ορισμένα από αυτά τα κριτικά διαφωτιστικά δεδομένα σχετικά με την εξελικτική μοριακή δυναμική των κυκλοφορούντων παραλλαγών φαίνεται να αρνούνται τις παρατηρήσεις των συναδέλφων τους και συνεχίζουν να υποστηρίζουν τυφλά τον μαζικό εμβολιασμό. Αντ ‘αυτού, ορισμένοι από αυτούς είναι αρκετά τολμηροί για να ενθαρρύνουν αλαζονικούς και επιστημονικά αγράμματους “ελεγκτές γεγονότων’ να παρερμηνεύσουν τα πειστικά επιστημονικά στοιχεία ως φάρσα και να καταργήσουν τους εμπειρογνώμονες που έθεσαν την καριέρα τους σε κίνδυνο για να κάνουν αυτές τις τόσο σημαντικές πληροφορίες προσιτές στο ευρύτερο κοινό.
Οι συμπονετικοί επιστήμονες που έχουν κάνει μια βαθιά βουτιά σε αυτά τα περίπλοκα ζητήματα μένουν τώρα όλο και περισσότερο με την εντύπωση ότι οι υγειονομικές αρχές και οι συμβουλευτικοί εμπειρογνώμονες θα συνεχίσουν απλώς να αρνούνται ότι κάνουν απελπιστικά λάθος, ανεξάρτητα από το πόσο επιτακτικά είναι τα επιστημονικά στοιχεία που έχουν κατατεθεί και ανεξάρτητα από τις συνέπειες που μπορεί να συνεπάγεται αυτό το πρωτόγνωρο πείραμα δημόσιας υγείας για πολλά χρόνια.
>Δείτε ΕΔΩ το άρθρο στη σελίδα του Geert Vanden Bossche
Bibliography
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34075212/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33404586/
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.23.21257679v1
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.444774v1
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33711012/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17210532/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769683/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33351847/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34107529/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33953325/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33101306/
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.23.21257668v2
Kemp, S. A. et al. SARS- CoV-2 evolution during treatment of chronic infection. Nature https://doi.org/ (2021).
Choi, B. et al. Persistence and evolution of SARS- CoV-2 in an immunocompromised host. N. Eng. J. Med. 383, 2291–2293 (2020).
Avanzato, V. A. et al. Case study: prolonged infectious SARS- CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised individual with cancer. Cell 183, 1901–1912 e1909 (2020).
Naveca, F. et al. SARS- CoV-2 Reinfection by the New Variant of Concern (VOC) P.1 in Amazonas, Brazil. https://virological.org/t/Sars- cov-2-reinfection- bythe-new-variant- of-concern- voc-p-1-in-amazonasbrazil/596 (2021).
Nonaka, C. K. V. et al. Genomic Evidence of a SARSCov-2 Reinfection Case with E484K Spike Mutation in Brazil. https://www.preprints.org/manuscript/202101.0132/v1 (2021)
Rambaut A. et al. Preliminary genomic characterization of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. SARS-CoV-2 coronavirus/nCoV-2019 Genomic Epidemiology—Virological (2021)
Duffy S. Why are RNA virus mutation rates so damn high? PLoS Biol. (2018) https://doi.org/10.1371/
Read A.F. et al. Imperfect Vaccination Can Enhance the Transmission of Highly Virulent Pathogens. https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002198 (2015) https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002198
Tegally H. et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv. 2020 Epidemiology. https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640
Gu, H. et al. Adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice for testing vaccine efficacy. Science 443 369, 1603–1607(2020) https://doi.org/10.1126/science.abc4730
Lee W.S. et al. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nature Microbiology (2020) 5: 1185–1191. https://doi.org/10.1038/s41564-020-00789-5
Το διάβασα στο kourdistoportocali.com
